解讀罕見(jiàn)病：什么是戈謝病

　　罕見(jiàn)病（Rare Disease），是指流行率很低、很少見(jiàn)的疾病，一般為慢性、嚴(yán)重性疾病，常危及生命。我國(guó)尚無(wú)罕見(jiàn)病的官方定義，世界衛(wèi)生組織（WHO）將罕見(jiàn)病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.065%～0.1%之間的疾病或病變。國(guó)際確認(rèn)的罕見(jiàn)病有六七千種，約占人類(lèi)疾病的10%。在種類(lèi)繁多的罕見(jiàn)病當(dāng)中，約有80%是由于基因缺陷所導(dǎo)致的。根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)顯示，每個(gè)人的基因當(dāng)中平均約有7組到10組基因存在缺陷，一旦父母雙方存在相同的缺陷基因，孩子就有可能患上罕見(jiàn)病。因罕見(jiàn)病患病人數(shù)少、缺醫(yī)少藥且往往病情嚴(yán)重，所以也被稱(chēng)為“孤兒病（orphan diseases）”，治療罕見(jiàn)病的藥物也被稱(chēng)為“孤兒藥（orphan drug）”。

　　國(guó)際罕見(jiàn)病日（Rare Disease Day）由歐洲罕見(jiàn)病組織（EURORDIS）于2008年發(fā)起，確定2月29日為國(guó)際罕見(jiàn)病日，以這個(gè)四年一次的日子意寓罕見(jiàn)病之“罕見(jiàn)”。國(guó)際罕見(jiàn)病日旨在促進(jìn)社會(huì)公眾和政府對(duì)罕見(jiàn)病及罕見(jiàn)病群體面臨問(wèn)題的關(guān)注。瓷娃娃罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心成為國(guó)際罕見(jiàn)病日中國(guó)區(qū)唯一的推廣伙伴。

　　2009年2月28日，歐洲、北美、拉丁美洲、中國(guó)等30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的罕見(jiàn)病組織參加了第二屆國(guó)際罕見(jiàn)病日的活動(dòng)，其后在各國(guó)的一致?lián)碜o(hù)下，將每年二月的最后一天定為國(guó)際罕見(jiàn)病日。國(guó)際罕見(jiàn)病日活動(dòng)舉辦四屆以來(lái)，已有50多個(gè)國(guó)家和地區(qū)參與，舉行了超過(guò)1000場(chǎng)次各類(lèi)活動(dòng)，影響了數(shù)千萬(wàn)各國(guó)民眾，推動(dòng)了多個(gè)國(guó)家和地區(qū)罕見(jiàn)病政策的建立和完善。2012年2月29日是第五屆國(guó)際罕見(jiàn)病日，今年的口號(hào)是“Rare But Strong Together”。

　　第五屆國(guó)際罕見(jiàn)病日，既2012國(guó)際罕見(jiàn)病日中國(guó)區(qū)推出“四葉草”的形象，以此呼吁全社會(huì)關(guān)注罕見(jiàn)病。一般的苜蓿草只有三片葉子，在10萬(wàn)株苜蓿草中，才會(huì)有一株四片葉子的變種，“四葉草”也就被賦予幸運(yùn)的含義，因此成為罕見(jiàn)病的標(biāo)志。同時(shí)“四葉草”也寄予罕見(jiàn)病患者充滿真愛(ài)、健康、希望以及幸福的四重寓意。

　　• 我國(guó)尚無(wú)罕見(jiàn)病的官方定義，罕見(jiàn)病相關(guān)政策法規(guī)欠缺；

　　• 絕大部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)罕見(jiàn)病缺乏治療經(jīng)驗(yàn)和研究，對(duì)患者束手無(wú)策；

　　• 多數(shù)罕見(jiàn)病患者對(duì)自己的疾病了解甚少，不知如何正確治療；

　　• 多數(shù)罕見(jiàn)病無(wú)治療藥物，患者無(wú)藥可醫(yī)；

　　• 有治療方法的罕見(jiàn)病藥物價(jià)格昂貴，未能進(jìn)入醫(yī)保或商業(yè)保險(xiǎn)，患者家庭無(wú)力承擔(dān)；

　　• 病患長(zhǎng)期在家，未能接受正常的學(xué)校教育，缺乏就業(yè)技能和獨(dú)立生活的能力；

　　• 部分罕見(jiàn)病患者家庭因病致貧，生活艱難；

　　• 罕見(jiàn)病患者經(jīng)常受到各種歧視，社會(huì)融入困難。國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病群體的問(wèn)題并沒(méi)有得到政府、社會(huì)的關(guān)注和重視，瓷娃娃罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心自2008年開(kāi)始積極推動(dòng)罕見(jiàn)病事業(yè)發(fā)展，通過(guò)各種形式向社會(huì)呈現(xiàn)該群體的困境和需求，呼吁政府、社會(huì)在醫(yī)療、教育、就業(yè)、救助等方面給予更多的關(guān)注和支持，并聯(lián)合國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病組織以及群體的力量，提供針對(duì)這個(gè)群體的積極解決方案。

　　• 國(guó)內(nèi)第一本有關(guān)罕見(jiàn)病群體心聲的內(nèi)部刊物——《中國(guó)罕見(jiàn)病》；

　　• 連續(xù)4年積極推動(dòng)媒體開(kāi)展罕見(jiàn)病政策倡導(dǎo)；

　　• 開(kāi)通國(guó)內(nèi)第一個(gè)以罕見(jiàn)病為主題的綜合性網(wǎng)站中國(guó)罕見(jiàn)病網(wǎng)——www.hanjianbing.org；

　　• 搭建全國(guó)性罕見(jiàn)病組織發(fā)展網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)各組織之間的交流和合作；

　　• 初步形成罕見(jiàn)病群體關(guān)懷救助網(wǎng)絡(luò)，為罕見(jiàn)病群體提供急需醫(yī)療、教育、就業(yè)、生活等方面的救助和支持；

　　• 連續(xù)3年聯(lián)合人大代表、醫(yī)學(xué)專(zhuān)家向全國(guó)兩會(huì)提交有關(guān)罕見(jiàn)病立法提案。

　　美國(guó)在上個(gè)世紀(jì)八十年代就制定了罕見(jiàn)病相關(guān)法案，對(duì)罕見(jiàn)病患者獲取醫(yī)療援助和社會(huì)保障提供了法律依據(jù)。此后歐盟、澳大利亞、日本、韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)都制定了罕見(jiàn)病相關(guān)法律政策。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)也于2000年頒布了《罕見(jiàn)病防治及藥物法》對(duì)罕見(jiàn)病藥物和相關(guān)治療費(fèi)用實(shí)行全額報(bào)銷(xiāo)。

　　1998年后近130余病人陸續(xù)接受世界健康基金會(huì)捐贈(zèng)。自2009年7月22日，中華慈善總會(huì)罕見(jiàn)病救助計(jì)劃——思而贊慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目啟動(dòng)儀式暨新聞發(fā)布會(huì)在人民大會(huì)堂隆重舉行。 廣州中山一院5月30日，有11名戈謝氏患者獲免費(fèi)藥物治療，據(jù)中山一院羅學(xué)群教授反饋目前有新診斷的戈謝氏病人，這些病人沒(méi)有藥物治療，強(qiáng)烈呼吁醫(yī)保機(jī)制及相關(guān)立法制度的完善以解決高昂醫(yī)藥費(fèi)用的問(wèn)題。

　　目前上海已有罕見(jiàn)病醫(yī)學(xué)會(huì)，山東省已成立罕見(jiàn)疾病防治協(xié)會(huì)，北京罕見(jiàn)病醫(yī)學(xué)分會(huì)年內(nèi)有望成立。

    什么是戈謝病？

　　雖然戈謝疾病可能影響任何種族的人員，但對(duì)來(lái)自東歐（Ashkenazi）的猶太人影響更為普遍。在Ashkenazi的猶太人口中，戈謝病是最普遍的遺傳疾病，大約1/450人的概率。在總體人口中，影響的概率是1/10萬(wàn)，按照美國(guó)國(guó)家戈謝疾病基金的統(tǒng)計(jì)，有2500位美國(guó)人患戈謝病。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)超過(guò)50%的Ⅰ型戈謝氏病患者是在20歲之前被診斷出的，而且可能影響所有人種。據(jù)估計(jì)，我國(guó)的發(fā)病率在1/200,000～1/500,000。

　　分類(lèi)

　　一般根據(jù)戈謝氏病發(fā)病的急緩、內(nèi)臟受累程度以及有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，將其分成Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3種類(lèi)型。

　　Ⅰ型

　　又稱(chēng)慢性型、非神經(jīng)型、成人型　這是最常見(jiàn)的類(lèi)型。兒童與成人均可發(fā)病，以學(xué)齡前兒童發(fā)病者多，起病緩慢，病程長(zhǎng)，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀。發(fā)病越早，酶活力越低。通常I型患者葡萄糖腦苷脂酶的活力相當(dāng)于正常人的12%～45%。

　　Ⅱ型

　　又稱(chēng)急性型、神經(jīng)型　多在1歲以內(nèi)發(fā)病，最早于出生后1～4周出現(xiàn)癥狀，病情隨起病早晚而不同，可在2歲前死亡。除I型的癥狀、體征外，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯。Ⅱ型患者的葡萄糖腦苷脂酶活力最低，幾乎難以測(cè)出。

　　Ⅲ型

　　又稱(chēng)亞急性型、神經(jīng)型　起病較Ⅱ型緩慢，可在嬰幼兒期發(fā)病，除內(nèi)臟受累外，可有1項(xiàng)輕、中度神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，多數(shù)在10歲左右出現(xiàn)。Ⅲ型智力障礙較輕，智商在70左右。根據(jù)患者神經(jīng)系統(tǒng)受累程度，Ⅲ型又分為：Ⅲa型，有2項(xiàng)或以上神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，輕度內(nèi)臟受累；Ⅲb型，僅有眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)，伴進(jìn)行性內(nèi)臟受累；Ⅲc型，眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)伴進(jìn)行性心臟瓣膜鈣化和內(nèi)臟受累。

　　發(fā)病原因

　　是一種由基因或基因突變引起的遺傳疾病。正常情況下，β-葡萄糖腦苷脂酶把葡萄糖腦苷脂分解成葡萄糖和神經(jīng)酰胺。有戈謝病的患者，不能產(chǎn)生這種酶，因而也不能分解相應(yīng)脂肪，此種脂肪貯積在肝臟、脾和骨髓中，導(dǎo)致多種器官受累、發(fā)病。

　　發(fā)病機(jī)制

　　主要是因?yàn)榫幋a葡萄糖腦苷酯酶的結(jié)構(gòu)基因突變，導(dǎo)致該酶減少或缺乏，致使巨噬細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖腦苷脂不能被進(jìn)一步水解而貯積在溶酶體中，導(dǎo)致細(xì)胞失去原有的功能。這些病理性細(xì)胞在人體器官中的浸潤(rùn)，造成骨骼、骨髓、脾臟、肝臟和肺部的病變。

　　臨床表現(xiàn)

　　由于葡萄糖腦苷酯酶缺乏的程度不同，戈謝氏病的臨床表現(xiàn)有較大差異。

　　發(fā)病在嬰兒時(shí)，表現(xiàn)為出生后即可有肝大脾大3～6個(gè)月時(shí)已很明顯，有吸吮、吞咽困難生長(zhǎng)發(fā)育落后表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出，頸強(qiáng)直頭后仰肌張力增高、角弓反張踺反射亢進(jìn)，最后變?yōu)檐洶c，無(wú)反應(yīng)腦神經(jīng)受累時(shí)可有內(nèi)斜面癱等癥狀。易并發(fā)感染。由于病程短暫，多于嬰兒期死亡，因此肝脾臟腫大不如成人型明顯無(wú)皮膚色素沉著，骨骼改變不顯著。

　　兒童期表現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育落后，甚至倒退。肝脾進(jìn)行性腫大，尤以脾大更為明顯。肝功能異常，可繼發(fā)門(mén)脈高壓。脾功能亢進(jìn)，可導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，還可有淋巴結(jié)腫大。

　　骨和關(guān)節(jié)受累，可見(jiàn)病理性骨折。骨X線片顯示，骨質(zhì)疏松、局限性骨破壞，股骨遠(yuǎn)端膨大呈燒瓶樣，是典型的骨X線征象，有些合并股骨頸骨折或脊柱壓縮性骨折。骨化中心愈合較晚。

　　肺受累可表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、發(fā)紺、肺動(dòng)脈高壓。胸X線片顯示，有肺浸潤(rùn)病變。眼部表現(xiàn)，可有眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)，斜視，水平注視困難，球結(jié)膜對(duì)稱(chēng)性棕黃色楔型斑塊，基底在角膜邊緣、尖端指向眼眥、先見(jiàn)于鼻側(cè)后見(jiàn)于顳側(cè)。皮膚可出現(xiàn)魚(yú)鱗病，暴露部位皮膚可見(jiàn)棕黃色斑。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，可有意識(shí)障礙、語(yǔ)言障礙、頸強(qiáng)直、角弓反張、四肢強(qiáng)直、剪刀腿、行走困難、全身肌肉萎縮、牙關(guān)緊閉、吞咽困難、喉痙攣、驚厥發(fā)作以及腦電圖異常等。

　　診斷

　　根據(jù)肝大、脾大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀骨髓檢查見(jiàn)有典型戈謝細(xì)胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷進(jìn)一步確診應(yīng)做白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞GC活性測(cè)定。

　　腦電圖檢查可早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前很難與I型鑒別。通過(guò)腦電圖檢查可預(yù)言患者將來(lái)是否有可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　產(chǎn)前診斷：患者的母親再次妊娠時(shí)可取絨毛或羊水細(xì)胞經(jīng)酶活性測(cè)定做產(chǎn)前診斷，若患者的基因型已確定也可做產(chǎn)前基因診斷。

　　對(duì)有該病家族史的孕婦，可測(cè)定培養(yǎng)羊水細(xì)胞或絨毛細(xì)胞中的β-葡糖腦苷脂酶活性、進(jìn)行產(chǎn)前診斷。近來(lái)，亦已開(kāi)始藉助PCR方法進(jìn)行DNA分析，更為容易。如已有一孩為該病患者，則以后的胎兒中有50%可能患有本病，故應(yīng)對(duì)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前酶活力檢測(cè)，必要時(shí)進(jìn)行人工流產(chǎn)。

　　鑒別

　　戈謝病合并脾臟改變主要與一下疾病相鑒別：

　　1. 尼曼-皮克病(鞘磷脂貯積癥)見(jiàn)于嬰兒且肝脾也腫大但此病肝大比脾大明顯；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不如戈謝病顯著。主要鑒別點(diǎn)為此病黃斑部有櫻桃紅色斑點(diǎn)骨髓中所見(jiàn)特殊細(xì)胞與戈謝病顯著不同，血細(xì)胞化學(xué)染色檢查時(shí)，戈謝病過(guò)碘酸雪夫反應(yīng)為強(qiáng)陽(yáng)性，尼曼-匹克病為弱陽(yáng)性。

　　2. 某些代謝性疾病如脂質(zhì)貯積病中的GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥，巖藻糖苷貯積癥及黏多糖貯積癥IH型(Hurler綜合征)，均有肝大脾大及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥50%，有黃斑部櫻桃紅色斑骨髓中有泡沫細(xì)胞，三者均有丑陋面容、舌大心臟肥大，X射線片均有多發(fā)性骨發(fā)育不良改變巖藻糖苷貯積癥尚有皮膚增厚及呼吸困難等

　　3. 具有肝脾腫大的疾病如血液病中的白血病霍奇金病漢-許-克病(Hand-Schüller-Christiandisease)重型珠蛋白生成障礙性貧血，鑒別一般不困難漢-許-克病除肝大脾大外尚有骨骼缺損及(或)突眼及(或)尿崩癥另外尚應(yīng)與黑熱病及血吸蟲(chóng)病鑒別。

　　4. 具有戈謝細(xì)胞的疾病戈謝細(xì)胞可見(jiàn)于慢性粒細(xì)胞白血病、重型珠蛋白生成障礙性貧血、慢性淋巴細(xì)胞白血病此類(lèi)患者中β-葡糖腦苷脂酶正常但由于白細(xì)胞太多如慢性粒細(xì)胞白血病中神經(jīng)鞘脂的日轉(zhuǎn)換率為正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障礙性貧血時(shí)，紅細(xì)胞的神經(jīng)鞘脂轉(zhuǎn)換率也增加超越組織巨噬系統(tǒng)的分解代謝能力，而出現(xiàn)葡糖腦苷脂的沉積形成戈謝細(xì)胞艾滋病及分枝桿菌屬感染及霍奇金病時(shí)也可有戈謝細(xì)胞。鑒別有賴(lài)于臨床、輔助檢查及β-葡糖腦苷脂酶的測(cè)定。

　　5.有時(shí)在骨髓中看到一種與戈謝細(xì)胞很相似的假戈謝細(xì)胞(pseudogaucher’scell)它可出現(xiàn)在慢性粒細(xì)胞白血病、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞樣淋巴瘤(plasmocytoidlymphoma)及慢性髓性白血病它與戈謝細(xì)胞的不同點(diǎn)是胞質(zhì)中無(wú)典型的管樣結(jié)構(gòu)。鑒別診斷時(shí)可做酶學(xué)活性測(cè)定。

　　治療方法

　　在1991年，酶替代治療（ERT）變成對(duì)戈謝病第一有效治療方法，治療由根據(jù)研究提供的改性型葡糖腦苷脂酶組成。治療每隔兩周治療一次，每次花1-2小時(shí)。酶替代療法能緩解戈謝病的癥狀，讓患者享受更好的生活質(zhì)量。

　　對(duì)癥治療

　　以往對(duì)戈謝氏病僅給予對(duì)癥治療，包括支持、營(yíng)養(yǎng)、輸血或輸紅細(xì)胞，對(duì)Ⅱ型患者還需給予止痛、解痙等。脾切除適用于巨脾伴脾功能亢進(jìn)患者，年齡在4～5歲以上。為了預(yù)防脾破裂、改善出血和感染癥狀，對(duì)I型和部分Ⅲ型戈謝氏病患者建議行脾切除術(shù)。隨著酶替代治療(ERT)的推廣，目前已很少應(yīng)用脾臟切除術(shù)緩解癥狀。

　　酶替代治療

　　1989年，國(guó)外開(kāi)始使用胎盤(pán)提取的阿糖苷酶(algIucerase)治療戈謝氏病，1991年又推出了基因重組的酶制劑伊米苷酶(imiglucerase)應(yīng)用于臨床。目前，國(guó)際上已有超過(guò)5000例患者應(yīng)用ERT，部分患者用藥超過(guò)10年。大量文獻(xiàn)報(bào)告證明ERT安全有效。ERT不良反應(yīng)較少，約15%患者產(chǎn)生IgG抗體(大部分出現(xiàn)在前6個(gè)月，1年以后很少出現(xiàn))，3%～4%患者產(chǎn)生lgE抗體和過(guò)敏反應(yīng)。經(jīng)過(guò)持續(xù)ERT，一般約24～36個(gè)月后IgG抗體會(huì)逐漸轉(zhuǎn)陰。

　　其他治療

　　葡萄糖腦苷脂合成抑制劑N-丁基-脫氧野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通過(guò)美國(guó)FDA以及歐洲EMEA認(rèn)證，應(yīng)用于成人輕癥戈謝氏病患者，但尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于兒童，為口服制劑，應(yīng)用相對(duì)方便，不良反應(yīng)為腹瀉、感覺(jué)異常以及輕微震顫，以及輕微嘔吐等消化道癥狀，一般通過(guò)調(diào)整飲食可以控制。另外，脫氧野尻霉素的衍生物即神經(jīng)酰胺的類(lèi)似物已經(jīng)完成I期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果令人滿意。 據(jù)悉，目前國(guó)際上有通過(guò)造血干細(xì)胞移植治療戈謝氏病的報(bào)道，但病例很少，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。并發(fā)癥

　　脾臟正常結(jié)構(gòu)遭破壞和纖維化；肝臟有不同程度的纖維化；脊椎骨、股骨呈骨質(zhì)囊性侵蝕和病理骨折；腦內(nèi)的顱神經(jīng)核、基底節(jié)、丘腦、小腦和錐體束等處的神經(jīng)元退行性變等。