如何提高“試管嬰兒”成功率？四大必備條件

羅先生夫婦婚后多年未孕，妻子因雙側(cè)輸卵管積水行腹腔鏡手術(shù)治療，術(shù)后積極試孕1年余仍未孕，經(jīng)過(guò)2年多診治，夫婦倆最終接受了“體外授精與胚胎移植技術(shù)”（IVF-ET，俗稱(chēng)“試管嬰兒”）助孕。夫婦倆抱著滿滿的希望在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受了第一次“試管嬰兒”助孕，新鮮胚胎移植失敗，后又進(jìn)行了兩次冷凍胚胎移植仍未孕。夫婦倆鼓足勇氣再次行第二次“試管嬰兒”助孕，接連的3次胚胎移植帶來(lái)的卻又是深深的失落。2014年他們重燃希望來(lái)到了廣東省婦幼保健院生殖中心，在劉風(fēng)華主任細(xì)心全面的檢查后，經(jīng)過(guò)第一周期的新鮮胚胎移植，患者即成功妊娠，最終分娩了一對(duì)健康的龍鳳胎。日前，患者夫婦還特意從當(dāng)?shù)刳s來(lái)為劉風(fēng)華主任獻(xiàn)上了錦旗以示感謝。

其實(shí)，“反復(fù)種植失敗”的患者比較常見(jiàn)，那么從哪些方面可以提高“試管嬰兒”的成功率呢？

十月懷胎，說(shuō)明孕育胎兒的過(guò)程是漫長(zhǎng)的，而事實(shí)上，這個(gè)過(guò)程遠(yuǎn)不止漫長(zhǎng)，應(yīng)該說(shuō)是由各個(gè)環(huán)節(jié)精細(xì)調(diào)控才能不出差錯(cuò)的結(jié)果。從精子與卵子結(jié)合形成受精卵，進(jìn)而發(fā)育成胚胎，再到胚胎著床、臨床妊娠（早期、中期、晚期），最后瓜熟蒂落。做個(gè)比喻，胚胎著床并妊娠的過(guò)程，好比種子在土壤里生根發(fā)芽的過(guò)程，胚胎是種子，內(nèi)膜是土壤，子宮如房子，而女性的內(nèi)環(huán)境（包括內(nèi)分泌、免疫、凝血等）則是空氣、水分、氧氣等養(yǎng)分。如果這其中任何一方出現(xiàn)了問(wèn)題都有可能不能正常妊娠。胚胎需要經(jīng)過(guò)促排卵后獲取卵子在體外與男方精子受精而形成，這是“試管嬰兒”助孕的主體部分，因此“試管”助孕前應(yīng)該先評(píng)估“土壤”、“房子”“、養(yǎng)分”是否處在利于“種子”生根發(fā)芽的狀態(tài)，然后再需要良好的卵子及精子形成優(yōu)質(zhì)的“種子”——胚胎，這樣才能獲得更高的妊娠機(jī)會(huì)。

肥沃的“土壤”是妊娠的重要條件

如果沒(méi)有“營(yíng)養(yǎng)豐富”的土壤，種子是難以發(fā)芽的。常見(jiàn)的子宮內(nèi)膜異常包括：子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜過(guò)薄或過(guò)厚、子宮內(nèi)膜炎（結(jié)核性子宮內(nèi)膜炎及非結(jié)核性子宮內(nèi)膜炎）等。

子宮內(nèi)膜息肉就像“土壤”中的“石頭”，其對(duì)生育的影響與“石頭”的大小、數(shù)量及位置有很重要的關(guān)系。宮腔粘連是指由于各種因素導(dǎo)致子宮腔或者宮頸管內(nèi)膜基底層損傷后，宮腔肌壁和/或?qū)m頸管相互粘連。多次人流術(shù)、清宮術(shù)、子宮內(nèi)膜結(jié)核（不少曾有肺結(jié)核或盆腔結(jié)核病史）、嚴(yán)重的子宮腔感染，子宮肌瘤剝出術(shù)或剖腹手術(shù)后，都可損傷子宮內(nèi)膜，發(fā)生宮腔粘連。子宮內(nèi)膜過(guò)薄或者過(guò)厚均可能影響到成功妊娠。內(nèi)膜過(guò)薄（目前并未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但臨床上常以<7mm為標(biāo)準(zhǔn)），妊娠機(jī)會(huì)將下降，但并不代表不能懷孕，已有文獻(xiàn)報(bào)道不少內(nèi)膜3.7-6mm的患者成功妊娠的案例。

普遍認(rèn)為導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過(guò)薄的原因主要為宮腔操作（如多次人流、清宮術(shù)或者診刮術(shù)等）、克羅米芬、長(zhǎng)期應(yīng)用避孕藥、子宮動(dòng)脈的高血流阻力等。

既往認(rèn)為子宮內(nèi)膜超過(guò)16-18mm者對(duì)妊娠亦存在不利影響，可能存在內(nèi)膜的異常增生或者息肉。然而現(xiàn)在不少文獻(xiàn)都報(bào)道，在子宮內(nèi)膜形態(tài)正常的情況下，隨著子宮內(nèi)膜厚度的增加，妊娠率卻是增加的。因此不能以子宮內(nèi)膜的厚度“一刀切式”地評(píng)估，更需要結(jié)合B超下的子宮內(nèi)膜形態(tài)。

子宮內(nèi)膜炎按照病因可分為結(jié)核性子宮內(nèi)膜炎和非結(jié)核性子宮內(nèi)膜炎，子宮內(nèi)膜這塊“土壤”在存在炎癥情況下可以產(chǎn)生各種毒素及殺傷細(xì)胞殺死精子，并能干擾胚胎著床及繼續(xù)妊娠而導(dǎo)致不孕或流產(chǎn)。輕度的結(jié)核性子宮內(nèi)膜炎可能對(duì)內(nèi)膜造成的損傷尚可逆轉(zhuǎn)，但由于內(nèi)膜結(jié)核往往起病較隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)不少已造成宮腔粘連等病變，有可能導(dǎo)致生育能力的喪失。

如何改善“貧瘠”的“土壤”？

針對(duì)這些異常，宮腔鏡檢查常作為首選，宮腔鏡可以在放大倍數(shù)的情況下更直觀清晰地觀察宮腔形態(tài)及子宮內(nèi)膜病變，并能同時(shí)進(jìn)行治療及定點(diǎn)進(jìn)行內(nèi)膜活檢，如進(jìn)行子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)（因息肉容易復(fù)發(fā)，多主張電切術(shù)）、宮腔粘連分離、子宮內(nèi)膜活檢等。但

由于宮腔鏡檢查相對(duì)昂貴，所以對(duì)于初次進(jìn)行“試管嬰兒”助孕的年輕患者，廣東省婦幼保健院生殖中心常規(guī)通過(guò)B超引導(dǎo)下的宮腔造影對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行初步評(píng)估，若發(fā)現(xiàn)異常者則再進(jìn)行宮腔鏡檢查。但對(duì)于那些多次移植失敗者，即使超聲下宮腔造影沒(méi)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，仍建議進(jìn)行宮腔鏡檢查，以進(jìn)一步查找原因。針對(duì)內(nèi)膜過(guò)薄者，建議采用各種方法，盡量改善內(nèi)膜厚度，同時(shí)改善內(nèi)膜血流，比如通過(guò)使用改善內(nèi)膜厚度及血流的藥物如補(bǔ)佳樂(lè)、芬嗎通、促排卵藥物、阿司匹林、*、中藥等；或者通過(guò)理療方法比如局部電生理治療、針灸等。而對(duì)于子宮內(nèi)膜過(guò)厚者，多需要進(jìn)行宮腔鏡檢查并活檢，明確內(nèi)膜有無(wú)異常增生；而有些患者的子宮內(nèi)膜在月經(jīng)期仍較厚，表明子宮內(nèi)膜剝脫不完全，可以在月經(jīng)期進(jìn)行子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)，并服用補(bǔ)佳樂(lè)進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備進(jìn)行冷凍胚胎移植。臨床發(fā)現(xiàn)不少患者通過(guò)此方法均獲得成功妊娠，其原理在于搔刮術(shù)能幫助剝落未能完全剝脫的內(nèi)膜，有利于新增生的內(nèi)膜能夠更加同步，另外搔刮術(shù)后子宮內(nèi)膜局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，而這些炎癥因子（非子宮內(nèi)膜炎的炎癥因子）有利于促進(jìn)胚胎著床。

唯一的“房子”是否需要修理？

子宮這棟“房子”，負(fù)責(zé)接納胚胎并容受胚胎不斷長(zhǎng)大至足月。如果“房子”不夠大或者存在一些畸形或者部分“墻壁”異常都可能影響到“種子”的生根發(fā)芽。因此對(duì)于IVF助孕前的女性患者，均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行子宮大小及形態(tài)的評(píng)估。對(duì)于子宮過(guò)小的女性往往意味著喪失了生育能力，只有極少數(shù)患者可以通過(guò)藥物促進(jìn)子宮生長(zhǎng)，最后仍有機(jī)會(huì)獲得妊娠。臨床工作中，我們更常見(jiàn)的是“墻壁”異常（子宮肌瘤、子宮腺肌癥等）及“房子”的畸形（子宮畸形）。子宮肌瘤與懷孕生子之間的關(guān)系復(fù)雜，需要根據(jù)不同情況（子宮肌瘤的大小、生長(zhǎng)在子宮的部位、生育史等），區(qū)別對(duì)待。對(duì)位于子宮腔內(nèi)的粘膜下肌瘤，由于有可能妨礙未來(lái)的胚胎著床或?qū)е铝鳟a(chǎn)。因此無(wú)論有無(wú)癥狀（通常有月經(jīng)過(guò)多或者月經(jīng)淋漓不盡的癥狀），都建議在懷孕前先進(jìn)行處理。目前認(rèn)為，黏膜下肌瘤最好通過(guò)宮腔鏡進(jìn)行手術(shù)。如果子宮肌瘤直徑超過(guò)4厘米的肌壁間肌瘤或漿膜下肌瘤多主張先剔除子宮肌瘤后再懷孕。如果肌瘤位于子宮的下端，即子宮頸、或者其他部位的子宮肌瘤直徑小于4厘米，但患者有不孕史或多次自然流產(chǎn)、或找不到其它明確原因時(shí)，特別是接受“試管嬰兒”助孕的患者多次胚胎移植失敗的，建議先做子宮肌瘤剔除，然后懷孕。針對(duì)一些卵巢功能已減退的患有肌瘤的患者，多主張先行促排卵取卵后形成胚胎，并行胚胎冷凍，待剔除子宮肌瘤后再根據(jù)具體情況適時(shí)妊娠。子宮畸形中常需要手術(shù)矯正的類(lèi)型有不全/完全子宮縱膈、某些單角子宮合并殘角子宮。由于子宮腺肌癥難以完全清除病灶，只有部分在做腹腔鏡檢查時(shí)同時(shí)行子宮腺肌癥減灶術(shù)，大多是通過(guò)采用藥物抑制腺肌癥病灶，如采用超長(zhǎng)方案（注射2-3次達(dá)菲林），以盡量改善患者的內(nèi)環(huán)境，提高妊娠機(jī)會(huì)。

“養(yǎng)分”應(yīng)該如何“調(diào)配”？

胚胎著床并繼續(xù)妊娠需要的“養(yǎng)分”，不局限于小小的子宮，而是與母體的整體內(nèi)環(huán)境息息相關(guān)。常見(jiàn)影響到妊娠的多余的“養(yǎng)分”有：內(nèi)分泌異常、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管積水、母體的免疫異常及凝血功能異常。常見(jiàn)的內(nèi)分泌異常包括甲狀腺功能異常、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等，因此在進(jìn)行“試管”助孕前應(yīng)先盡量進(jìn)行相關(guān)排查。其中，多囊卵巢綜合征是一種發(fā)病率高、異質(zhì)性高的疾病，很多患者都存在不同程度的黃體生成素高、雄激素過(guò)高、胰島素抵抗等情況，特別對(duì)于胖型患者。若有這些異常，建議患者先減重、服用達(dá)英-35、二甲雙胍等藥物治療2-3周期后再適時(shí)進(jìn)入“試管”周期，這樣有利于提高妊娠機(jī)會(huì)，不然還可能增加流產(chǎn)機(jī)會(huì)。子宮內(nèi)膜異位癥可以通過(guò)多方面影響卵子質(zhì)量及子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力，因此對(duì)于部分有明顯痛經(jīng)、較大的卵巢巧克力囊腫（大于4cm）的患者，我們建議可先行腹腔鏡檢查，盡量去除內(nèi)異病灶，改善盆腔內(nèi)環(huán)境，以期自然懷孕或者提高“試管”助孕成功率。輸卵管積水亦是臨床很常見(jiàn)的問(wèn)題，積水可以通過(guò)輸卵管倒流入宮腔，由于積水含有很多毒素物質(zhì)，將降低子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力，而且還有殺胚的作用。對(duì)于中重度的輸卵管積水，多主張先腹腔鏡下輸卵管近端結(jié)扎+遠(yuǎn)端造口術(shù)或者輸卵管近端介入栓塞術(shù)，阻斷積水倒流的通路，以減少積水對(duì)妊娠的影響。免疫異常是指機(jī)體自身產(chǎn)生了對(duì)抗自身組織的抗體，這些抗體可能影響懷孕或造成流產(chǎn)，常見(jiàn)的免疫異常指標(biāo)有抗甲狀腺相關(guān)抗體、抗核抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體、抗精子抗體、T淋巴細(xì)胞比例、封閉抗體。這些指標(biāo)并非絕對(duì)影響懷孕，但對(duì)于多次胚胎移植失敗或者多次自然流產(chǎn)的患者，這些指標(biāo)則凸顯了意義。相應(yīng)的治療方案包括糖皮質(zhì)激素、第三方淋巴細(xì)胞免疫療法（俗稱(chēng)“免疫治療”）、阿司匹林、肝素、免疫球蛋白等。凝血功能異常，主要是指凝血功能亢進(jìn)，也就是醫(yī)學(xué)上“高凝狀態(tài)”或“易栓癥”，主要表現(xiàn)在局部的微小血管的血流減少、緩慢，容易形成微血栓，進(jìn)而影響妊娠或?qū)е铝鳟a(chǎn)。臨床上，有很多指標(biāo)來(lái)評(píng)估凝血功能異常，同樣對(duì)于多次胚胎移植失敗或者自然流產(chǎn)史者，主張進(jìn)行凝血功能篩查。治療上主要是以阿司匹林、肝素治療。在臨床工作中，由于各種條件的限制，所有這些“養(yǎng)分”指標(biāo)均提前進(jìn)行排查處理是不實(shí)際的，因此應(yīng)該有的放矢地進(jìn)行，這樣才能更好調(diào)配出“種子”需要的“養(yǎng)分”。

優(yōu)質(zhì)“種子”是如何煉成的？

女方的卵子及男方的精子結(jié)合后形成受精卵并進(jìn)一步發(fā)育成胚胎，因此優(yōu)質(zhì)“種子”的煉成需要優(yōu)質(zhì)的卵子和精子。卵子質(zhì)量與年齡呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，隨著年齡的增長(zhǎng)，女性生育力逐漸下降，35歲以后開(kāi)始加速，38歲以后更加明顯，卵子也逐漸變“老”，質(zhì)量下降。因此如果多年不孕的患者應(yīng)該盡早到正規(guī)醫(yī)院就診行不孕的全面檢查，若需要行“試管”助孕，趁年輕才是更好的選擇。對(duì)很多高齡女性，或者卵巢功能提前減退的女性，一些藥物或許能起到一定的改善作用，如維生素E、生長(zhǎng)激素、DHEA等。“試管嬰兒”助孕需要應(yīng)用藥物進(jìn)行促排卵治療，以期獲得合理數(shù)量及優(yōu)質(zhì)的卵子，若采用了不合理的促排卵方案，或扳機(jī)時(shí)機(jī)（俗稱(chēng)“夜針”）及取卵時(shí)機(jī)不合理，或醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足，均可能影響卵子的數(shù)量及質(zhì)量，因此關(guān)注每一個(gè)環(huán)節(jié)很重要。取出的卵子在體外與精子結(jié)合后形成的胚胎需在體外繼續(xù)培養(yǎng)幾天，培養(yǎng)環(huán)境的好壞直接關(guān)系到“種子”的質(zhì)量。對(duì)既往曾有“試管”助孕失敗的患者，改變促排卵方案或許是一條康莊大道。還有一些患者雖然很年輕，但改善各種方法后獲取的卵子質(zhì)量均很差，這需要排除工作生活環(huán)境中外在的污染物、不良的生活作息習(xí)慣等，并盡量改善這些情況后再?lài)L試助孕。男性的因素亦不可忽視，特別是精子DNA碎片，碎片率高者容易出現(xiàn)胚胎質(zhì)量差，胚胎不著床，或者著床后流產(chǎn)。因此對(duì)于男性患者，亦應(yīng)全面查體，改善生活作息習(xí)慣（如戒煙、戒酒、少熬夜等），多食用富含維生素及鋅的食物，并可以通過(guò)藥物改善精子質(zhì)量。如此全方面調(diào)節(jié)，優(yōu)質(zhì)“種子”才會(huì)更容易煉成。

總之，妊娠其實(shí)是一個(gè)非常復(fù)雜并精細(xì)的過(guò)程，需要良好的“土壤”、“房子”、“養(yǎng)分”、“種子”，這些一樣都不能少！

針對(duì)以上種種因素，生殖專(zhuān)科的醫(yī)生需要全面而細(xì)致的采集患者的病史，通過(guò)充分的檢驗(yàn)檢查評(píng)估患者可能影響妊娠的因素，進(jìn)而制定診療方案。廣東省婦幼保健院生殖中心在劉風(fēng)華主任的領(lǐng)導(dǎo)下，秉承“細(xì)節(jié)決定成敗”的理念，關(guān)注患者的每一個(gè)細(xì)節(jié)，注重診療的每一個(gè)環(huán)節(jié)，不斷改善胚胎培養(yǎng)環(huán)境（番禺新院區(qū)），不斷加強(qiáng)管理，并通過(guò)開(kāi)辦各種學(xué)習(xí)班、科內(nèi)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)等方式提高全體醫(yī)務(wù)人員的診療經(jīng)驗(yàn)，近年來(lái)中心的“試管嬰兒”助孕成功率逐年攀升，整體平均妊娠率從50%到現(xiàn)在55%以上，年輕患者高達(dá)64%，囊胚移植的妊娠率則可以達(dá)到70%以上。

專(zhuān)家指導(dǎo)：廣東省婦幼保健院生殖健康與不孕癥科劉風(fēng)華主任醫(yī)師、廣東省婦幼保健院生殖健康與不孕癥科 徐麗清 主治醫(yī)師

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