同床共枕5年，丈夫變“姐妹”，罪魁禍首竟是……

小劉（化名）和丈夫結婚5年，婚后生活和諧，夫妻恩愛，飲食生活作息規律，奈何有心栽花花不開，5年來遲遲沒能迎來愛的結晶。看著身邊的朋友都開始二胎三胎了，人稱淡定姐的小劉再也按捺不住內心的忐忑，和丈夫慕名來到廣東省婦幼保健院行相關孕前檢查。殊不知丈夫的檢查結果卻給了夫妻倆一個晴天霹靂——丈夫的多次精液常規提示精液里沒有精子！

Y染色體微缺失檢測報告提示：Y染色體AZFa、 AZFb、AZFc區域均缺失，SRY基因陽性（提示無精子是因為Y染色體微缺失所致）。

圖片來源：廣東省婦幼保健院 醫學遺傳中心

性激素六項報告提示促卵泡激素和促黃體生成素升高（符合高促性腺激素性性腺功能減退）。

圖片來源：廣東省婦幼保健院 醫學遺傳中心

超聲報告提示雙側睪丸體積只有1毫升（參考范圍12-25毫升），雙側附睪、雙側精索靜脈、雙側射精管、雙側精囊、雙側輸精管盆腔段未見明顯異常（提示性腺性別為男性，睪丸小）。

圖片來源：廣東省婦幼保健院 醫學遺傳中心

進一步的外周血染色體報告提示“46，XX”（提示遺傳性別為女性）。

圖片來源：廣東省婦幼保健院 醫學遺傳中心

中期細胞熒光原位雜交（FISH）檢測報告提示有兩條X染色體，SRY基因易位到一條X染色體短臂末端……

圖片來源：廣東省婦幼保健院 醫學遺傳中心

這意味著同床共枕5年的丈夫不是“男人”……小劉百思不得其解！

小劉丈夫到底得的什么病？

日常生活中，我們判斷一個人是男是女只是依據表型，但是眼見不一定為實。

從醫學角度，人的性別可以分為染色體性別（遺傳性別）、性腺性別（卵巢或睪丸）和表型性別。雖然小劉丈夫表型、性腺都為男性，自認性發育、勃起功能、性生活、射精均正常，但染色體卻為女性46，XX，臨床上稱為46，XX男性綜合征。

“46，XX男性綜合征”到底是怎么回事？

46，XX男性綜合征是一種罕見的先天性雙性遺傳病。1964年由De la Chapelle等首次報道，在男性中發病率約為1/20000。患者染色體為46，XX，但表型為男性，因為沒有正常的Y染色體，可能存在程度不一的性腺發育不全的表現。

“46，XX男性綜合征”是如何發生的？

人類性別發育過程非常復雜，主要包括性別決定和性別分化兩個重要步驟。每個獨立的性別發育階段都會受到各階段特異因子的嚴格調控，一旦任何環節出現問題，均有可能導致性發育障礙。

男人之所以為男性，因為有Y染色體。Y染色體短臂Yp11.32區域有一個非常重要的基因，叫SRY基因。SRY基因是性別決定基因，能夠激活睪丸發育通路，使得雄性胚胎發育。SRY基因缺失、突變、易位均可導致性別發育障礙。

據文獻報道80%以上46，XX男性綜合征患者是含有SRY基因的。

SRY陽性46，XX男性綜合征，發生機制很大可能是在第一次減數分裂時，父源生殖細胞Y染色體與X染色體或常染色體發生不平衡交換，導致SRY基因隨著Y染色體片段易位到了X染色體或常染色體上，一般以Yp-Xp交換多見。案例中的丈夫屬于典型的Yp-Xp易位導致的SRY陽性46，XX男性綜合征患者。

部分46，XX男性綜合征患者基因檢測沒有發現SRY基因。

SRY陰性46，XX 男性綜合征發生機制更復雜，可能是性別發育過程中其它參與性別決定的基因發生了突變，比如促睪丸基因表達增加或促卵巢/抗睪丸基因表達不足，具體潛在遺傳機制仍有待探索......

“46，XX男性綜合征”會有什么表現？

根據臨床表型，46，XX男性綜合征有三種類型：（1）表型正常的男性；（2）外生殖器模糊不清（尿道下裂、小陰莖等）的男性；（3）46，XX真兩性畸形。

SRY陽性的46，XX男性綜合征，患者大部分出生時有正常男性表型，通常在成年后，因“不育”問題被確診。主要表現為高促性腺激素性性腺功能減退、無精癥、睪丸發育不全、男性乳房發育、身材矮小等。少部分SRY陽性患者可能表現為外生殖器模糊或內生殖器存在卵睪組織。

SRY陰性的46，XX男性綜合征，與SRY陽性的46，XX男性綜合征相比，患者外生殖器模糊更多見，出生時即可發現尿道下裂、不同程度的外生殖器模糊、隱睪等。

遺傳咨詢

由于46，XX男性綜合征主要影響性腺發育，一般不影響智力，僅從外表難以診斷。當懷疑46，XX男性綜合征時，建議聯合運用染色體、FISH、SRY基因等檢測，以及泌尿系超聲、組織病理活檢。

對于產前超聲發現胎兒外生殖器可疑異常，建議羊水檢查。必要時聯合胎兒醫學科、超聲科、小兒外科、內分泌科、兒保科等進行多學科會診，做到早發現、早診斷、早治療。

曾經孕育過46，XX DSD胎兒的夫婦，建議完善相關遺傳學檢查，評估再發風險，下次妊娠時定期監測超聲，并羊水檢查。

治療

46，XX男性綜合征的臨床表現不一，多以對癥治療為主，通過醫學手段提高患者生活質量。

激素治療：可通過激素替代治療維持第二性征、性欲及性功能。

外科干預：包括外生殖器重建、性腺切除等，性腺發育不全和含有Y染色體成分的性發育障礙患者成年期發生性腺腫瘤的風險高，青春期后需密切關注，必要時需要預防性性腺切除，以防止性腺腫瘤的發展。

心理干預：無論遺傳性別是什么，都要遵循患者性別認同為主，必要時予以心理輔導。

生育訴求：生育能力無法解決，建議供精人工授精輔助生殖技術助孕。

本文作者：廣東省婦幼保健院 醫學遺傳中心 蔡嬋慧 主管技師

指導專家：廣東省婦幼保健院 醫學遺傳中心郭莉 副主任醫師