林桐榆教授談腫瘤免疫靶向治療

本文轉載自“中國醫學論壇報今日腫瘤”微信公眾號

在2015美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，《中國醫學論壇報》記者 王邁就“您關注本次ASCO年會上的哪些研究”采訪了中山大學腫瘤防治中心的林桐榆教授。林教授致力于腫瘤靶向治療個體化研究及淋巴瘤的基礎與臨床研究工作。

免疫治療的特殊性

ASCO 2015上的熱點無疑繼續是免疫治療，免疫治療（包括免疫靶向治療）是目前最具“顛覆性”的治療，在今年的ASCO上，大家都在關注程序性死亡分子1及其配體（PD-1/PD-L1），為挑選適合的患者群體尋找相關的生物標志物。

Nivolumab（NIVO）和pembrolizumab（Pembro）最初都是用于黑色素瘤的治療，現在NIVO已被美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于肺鱗癌的治療，同時FDA也已授予nivolumab對于自體干細胞移植和brentuximab失敗的霍奇金淋巴瘤（HL）患者的治療突破性療法認定。

在今年ASCO的年會上，我們可以看到已有臨床研究在探討NIVO在非鱗非小細胞肺癌中的療效；去年在圣安東尼奧乳腺癌論壇（SABCS）上，NIVO的應用研究已延伸到乳腺癌；去年美國血液病學會年會（ASH）公布的研究發現，即使霍奇金淋巴瘤晚期患者在經過了一線、二線、三線、四線、五線化療甚至是干細胞治療失敗后，免疫治療仍對約50%的患者有效。目前該類藥物單藥或聯合用藥用于多個腫瘤類型的治療，包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肝癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、三陰性乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌和前列腺癌的臨床研究正在進行中。

盡管免疫治療取得了如此“神奇”的效果，但在如何挑選合適的患者、如何確定使用劑量等方面都非常特殊。例如：①會議上有報告，在腸癌方面錯配修復基因（MMR）缺失的患者，因為有許多突變如BRAF V600突變而表現出免疫治療療效更好；但對于黑色素瘤，BRAF V600突變的患者免疫治療有效，不突變的患者也有效，這說明其療效與基因突變之間的相關關系仍需進一步探索研究。揭開預測該種藥物療效的腫瘤生物標記物面紗，需要全世界繼續努力；②這類藥物的治療劑量范圍非常廣，NIVO從0.3 mg/kg至10 mg/kg，Pembro則是從2 mg/kg至10 mg/kg。而對具體患者，合適的藥物劑量為多少？遺傳藥理學等個體化因素研究很重要。③探索與其他靶向藥物和化療藥物的聯合用藥，任重道遠。

對于免疫檢查點抑制劑聯用的問題，ASCO 2015公布了NIVO聯合ipilimumab（IPI）的結果（LBA1研究），盡管顯示出很好的療效，但我們還應注意到兩者的毒副作用。相對而言，NIVO單抗毒副作用比IPI小，但不是沒有毒副作用。在該項研究中，兩藥聯合應用組中50%的患者都出現了毒副反應。在應用這類藥物的過程中，臨床醫生尤其要注意觀察患者是否出現了自身免疫反應。同時，免疫靶向藥物昂貴的價格也必須受到重視，對價格比的研究可以探索更合理的治療。

淋巴瘤靶向治療的進展

淋巴瘤領導了腫瘤靶向治療的方向，去年FDA批準了7種新的腫瘤靶向藥物，其中4種是用于治療淋巴瘤，2種藥物的應用與淋巴瘤相關。

在淋巴瘤方面，本次ASCO年會上沒有公布影響較大的研究進展，只是公布了幾個正在開展的關于B細胞淋巴瘤靶向治療的大型臨床研究和新的靶向藥物的初步結果。

針對B細胞表面CD20抗原的單抗治療如R-CHOP（利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）已是目前治療B細胞淋巴瘤的基礎治療。在彌漫性大B細胞淋巴瘤中，仍然有至少1/3的患者在R-CHOP治療后疾病進展或復發。對于高?；颊?，這個比例會更高，近2/3的患者會在R-CHOP治療后進展或復發。那么如何提高這類患者的療效？重要的是需要鑒別出高危亞型的患者給予相應的治療。對于高危的患者，各種CD20的單抗+化療、其他B細胞抗原的單抗+化療、R-CHOP+X（不同藥物）的方案均正研究探索中。惰性B細胞淋巴瘤的藥物進展也很多，如屬晚期病例雖然不能治愈但可以生存很長的時間，治療必須高度注意療效和生活質量之間的平衡。T/NK細胞淋巴瘤中高危因素的研究、各種潛在靶向藥物和化療的聯合使用均為目前研究的熱點，因為此種病例在亞洲相對多見，需要亞洲同行更多的研究貢獻。