化療藥物作用機(jī)制

化學(xué)治療又稱抗癌藥治療。主要適用于中、晚期癌腫的綜合治療。臨床上對(duì)絨毛膜上皮癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤等化療效果較好；對(duì)其他惡性腫瘤，化療可輔助手術(shù)或放療。纖維肉瘤、脂肪肉瘤等化療不敏感。

化療藥物能殺死一定百分?jǐn)?shù)的腫瘤細(xì)胞，如晚期白血病有1012或1kg的癌細(xì)胞，即使某一種藥物能殺死腫瘤細(xì)胞的99.99%，則尚有108 腫瘤細(xì)胞，仍可出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)。多類藥物的合理應(yīng)用是控制復(fù)發(fā)的可能途徑。

1 化療藥物分類

1.1 按其作用機(jī)理分為五類：

①細(xì)胞毒類藥物：烷化劑類，由其氮芥基因作用于DNA和RNA、酶、蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。如氮芥、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺、白消安、洛莫司汀等。

②抗代謝類藥：此類藥物對(duì)核酸代謝物與酶結(jié)合反應(yīng)有相互競(jìng)爭(zhēng)作用，影響與阻斷了核酸的合成。如氟尿嘧啶、甲氨喋呤、阿糖胞苷、巰基嘌呤、替加氟等。

③抗生素類：有抗腫瘤作用的如放線菌素D、絲裂霉素、博菜霉素、阿毒素、平陽(yáng)霉素、柔紅霉素、光輝霉素等。

④生物堿類：主要為干擾細(xì)胞內(nèi)妨錘體的形成，使細(xì)胞停留在朋絲分裂中期。如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、羥基樹堿及鬼臼毒素類依托泊苷、替尼泊苷。

⑤激素類，能改變內(nèi)環(huán)境進(jìn)而影響腫瘤生長(zhǎng)，有的能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤侵害的抵抗力。常用的有他莫昔芬、乙烯雌酚、黃體酮、丙酸睪丸酮、甲狀腺素、潑尼松及地塞米松等。

⑥其它：不屬于以上諸類如甲基芐肼、羥基脲、L-門冬酰胺酶、順鉑、卡鉑、抗癌銻、三嗪咪唑胺等。脂質(zhì)體包裹5-氟尿嘧啶為導(dǎo)向性劑型。

1.2 按其對(duì)細(xì)胞增殖周期的影響，可分為：

①周期非特異性藥物，即對(duì)增殖或非增殖細(xì)胞都有作用的藥物，如氮芥類、環(huán)磷酰胺、抗生素類等。它們對(duì)小鼠骨髓干細(xì)胞和淋巴腫瘤細(xì)胞的量效曲線都呈指數(shù)性，其中氮芥和絲裂霉素選擇性低，而大多數(shù)其他烷化劑選擇性較高。

②周期特異性藥物，作用于細(xì)胞增殖整個(gè)或大部分周期時(shí)相者。如氟尿嘧啶等抗代謝類藥物。

③周期時(shí)相特異藥物：藥物選擇性作用于某一個(gè)時(shí)相，如阿糖胞苷、羥基脲抑制S期，長(zhǎng)春新堿對(duì)M相的抑制作用。這類藥物對(duì)骨髓及瘤 細(xì)胞的量效曲線也隨劑量增大而下降，但達(dá)到一定劑量時(shí)即向水平方向轉(zhuǎn)折，成為一個(gè)坪，即再增加劑量，不再有更多的細(xì)胞被殺死。

細(xì)胞周期劃分為5個(gè)時(shí)相：G0、G1、S、G2、M。

G0期：靜止期

G1期：合成前期

S期：合成期

G2期：分裂前期

M期：有絲分裂期

經(jīng)M期后，每個(gè)細(xì)胞就變成二個(gè)子細(xì)胞。然后有的細(xì)胞細(xì)胞又進(jìn)入G1期繼續(xù)增殖；有的細(xì)胞則進(jìn)入G0期，但仍有增殖份裂能力，可能轉(zhuǎn)入G1期；有的細(xì)胞則趨向老化死亡。見圖1了解藥物與細(xì)胞增殖周期的關(guān)系，可以用打擊不同的階段細(xì)胞的幾種藥物聯(lián)合；或按細(xì)胞增殖周期先后使用周期特異性藥物和周期非特異性藥物，以提高治療效果。例如，對(duì)大腸癌可用氟尿嘧啶 、長(zhǎng)春新堿和環(huán)磷酰胺聯(lián)合。對(duì)肺癌可先用大量環(huán)磷酰胺，后用甲氨喋呤。一般認(rèn)為：瘤體小，倍增時(shí)間短，患者情況較好，可用較大劑量。晚期瘤體大，倍增時(shí)間長(zhǎng)，患者情況差，劑量宜小。

圖1細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖

圖2 各類抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓干細(xì)胞及淋巴瘤細(xì)胞的量效曲線

各類抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓干細(xì)胞及淋巴瘤細(xì)胞的量效曲線

1.3 按對(duì)生物大分子的作用分類

①影響核酸生物合成的藥物

核酸是一切生物的重要生命物質(zhì)，它控制著蛋白質(zhì)的合成。核酸的基本結(jié)構(gòu)單位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶類前體和嘌呤前體及其合成物，所以這一類型作用的藥物又可分為①阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，如6-巰嘌呤等。③抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等。④抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲。

②直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物：有烷化劑、絲裂霉素C、博來(lái)霉素等。

③干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物 ：有多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅霉素、阿霉素等。

④影響蛋白質(zhì)合成的藥物 ：可分為（1）影響紡錘絲的形成 紡錘絲是一種微管結(jié)構(gòu)，由微管蛋白的亞單位聚合而成。長(zhǎng)春堿類和鬼臼毒素類屬本類藥物；（2）干擾核蛋白體功能的藥物 如三尖杉酯堿；（3）干擾氨基酸供應(yīng)的藥物 如L-門冬酰胺酶。

⑤激素類：有腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素 、雌激素等。

圖3 抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖

2 給藥途徑

抗癌藥物給途徑一般是靜脈點(diǎn)滴注或注射、口服、肌肉注射等全身用藥方法。為了增高藥物在腫瘤局部的濃度，有時(shí)可作腫瘤內(nèi)注射、動(dòng)脈內(nèi)注入或局部灌注等。近年來(lái)采用導(dǎo)向治療及化療泵持續(xù)灌注經(jīng)療等方法，即可保持腫瘤組織內(nèi)有較高的藥物濃度，又可減輕全身的不良反應(yīng)。

近年來(lái)開展的介入治療為經(jīng)動(dòng)脈定位插管單純灌注、經(jīng)動(dòng)脈插管栓塞加化療（transcatheter arterial chemoenbolization，TACE）。[肝腫瘤外科中有講述]

3 不良反應(yīng)

由于抗藥物對(duì)正常細(xì)胞也有一定的損害，用藥后可能出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，常見的有：

①白細(xì)胞、血小板減少，如白細(xì)胞降至3.0×109/L、血小板降至80×109/L時(shí)須暫停治療。為預(yù)防、治療白細(xì)胞、血不板減少，可在化療同時(shí)給予鯊肝醇、利血生、核苷酸等。

②惡心、嘔吐、腹瀉、口腔潰瘍等化道反應(yīng)，可對(duì)癥處理或用藥前給氯丙嗪等。

③毛發(fā)脫落。

④免疫功能降低，病人容易并發(fā)細(xì)胞或真菌感染。

⑤血尿

一般情況下，第一療程后隔2-3個(gè)月，待血象恢復(fù)正常時(shí)，方可第二療程治療。