非小細胞肺癌靶向藥物毒性

靶向藥物的選擇多依據于患者體內致癌位點的突變類型，目前臨床中應用較廣泛的靶向治療藥物主要分為小分子靶向藥物及單克隆抗體兩類。隨著臨床的廣泛應用，這類藥物的不良反應如腹瀉、蛋白尿、高血壓、痤瘡樣皮疹及心臟病不良反應等已為人們所熟知，其中，小分子靶向藥物通常是信號傳導抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導通路，從而達到治療的目的。小分子靶向藥物的作用靶點明確，但并不代表臨床中不會出現不良反應。

目前臨床中應用較廣泛的小分子靶向藥物針對的靶點主要有EGFR、K-RAS、B-RAF、C-KIT（CD117）、VEGFR-2、PDGFR-β、HER-2等。EGFR抑制劑特羅凱不良反應，最常見的不良反應是皮疹和腹瀉，3/4度皮疹和腹瀉的發生率分別為9%和6%，皮疹的中位出現時間是8天，腹瀉中位出現時間為12天。發生率大于10%的不良反應有：皮疹、腹瀉、食欲減低、疲勞、呼吸困難、咳嗽、惡心、感染、嘔吐、口腔炎、瘙癢、皮膚干燥、結膜炎、角膜結膜炎、腹痛。

有較少的報道提示在接受特羅凱治療的NSCLC患者或其他實體瘤患者中可出現嚴重的間質性肺病（ILD），甚至導致死亡。間質性肺炎以活動性呼吸困難、胸部X線示彌漫陰影、限制性通氣障礙、彌漫功能降低和低氧血癥為臨床表現的一組疾病的總稱，包括特發性肺纖維化，急性間質性肺炎，淋巴細胞性間質性肺炎等。間質性肺炎常見于口服吉非替尼的日本人群。防治措施包括應用糖皮質激素、控制感染、機械通氣等。其病死率為50%左右，需引起高度重視。如：之前有化療/放療、原有實質性肺疾病、肺轉移或肺部感染。當有新出現的、難以解釋的肺部癥狀，一旦診斷ILD，應停止繼續使用Tarceva，并采取適當治療。

特羅凱治療可引起無癥狀的肝轉氨酶升高，因此，治療期間應定期復查肝功能，包括：轉氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶等，如果肝功能損害嚴重應減量或停藥。肝功能損害常為暫時性的或伴有肝轉移。較少報道有胃腸道出血，常發生于同時應用華法林的患者，所以，同時服用華法林或其他抗凝劑的患者應監測凝血酶原時間。安全性和藥代動力學在年輕人和老年患者中無明顯差異，因此，應用于老年患者時不建議調整劑量。發現肝功能出現明顯變化，如膽紅素增加1倍和/或轉氨酶增加2倍，應中斷或停止用藥。

藥物不良反應程度主要可分為三級：

1、輕度：指輕微的反應或疾病，癥狀不發展，一般無需治療。

2、中度：指不良反應癥狀明顯，重要器官或系統功能有中度損害。

3、重度：指重要器官或系統功能有嚴重損害，導致殘疾或縮短或危及生命。

吉非替尼是抗EGFR的小分子服靶向治療藥物，雖然其代謝以肝臟為主，約4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。有病例報道在口服吉非替尼16天后出現急性腎衰竭，停藥后好轉，考慮為吉非替尼引起的間質性腎炎所致。

多靶點藥物如索拉非尼、舒尼替尼常見的皮膚不良反應，在抗EGFR藥物的使用中亦可見。多表現為雙側掌跖部位感覺麻木、皮膚紅斑，邊硬脫屑、發生幾率與藥物劑量相關等，但手足皮膚反應具有手指或足趾彎曲部位皮膚角化的特征。多發生與治療后第2~4周，隨著治療時間的延長，手足皮膚反應的發生率下降，癥狀亦隨之減輕。出現該癥狀時，建議門診隨訪、戴厚手套/襪、避免接觸熱水、外用尿素或氯氟美松油膏等，必要時減量或停止靶向藥物的使用。

多年來靶向藥物的實踐表明，靶向藥物雖較傳統的細胞毒藥物低，但仍不可小視，某些罕見的不良反應往往因臨床診斷困難，常常導致嚴重的后果。盡量避免出現重度甚至致死性不良反應，治療過程中，不良反應將影響患者治療的信心，，嚴重的不良反應可使治療過程中斷。因此，對患者實施健康教育和心理護理可使患者樹立戰勝疾病的信心，增加治療依從性，對癥護理可減輕患者痛苦，提高患者的舒適度，保證治療的順利進行。