結直腸癌化療藥物

結直腸癌畢竟是一類對化療藥物相對不敏感的惡性腫瘤。所以對每一位治療結直腸癌的處方醫生來說，必須清楚的了解每一類藥物的作用、地位，以及對患者的收益度和效-價比。

結直腸癌的發病率與死亡率在我國近年來有逐年上升的趨勢。結直腸癌的主要治療手段是外科手術切除。但由于相當一部分患者隨經手術切除后仍會出現復發及遠處轉移；加上一部分患者在診斷的初期就已是晚期，已失去手術切除的機會。因此藥物治療仍是結直腸癌治療中不可缺少的重要手段。

近幾十年來，治療結直腸癌的藥物從5-FU發展到今日的靶向藥物，使得結直腸癌的藥物治療有了很大的發展。但不得不讓我們看到結直腸癌畢竟是一類對化療藥物相對不敏感的惡性腫瘤。所以對每一位治療結直腸癌的處方醫生來說，必須清楚的了解每一類藥物的作用、地位，以及對患者的收益度和效-價比。

氟尿嘧啶類

1。 5-FU

5-FU至今仍是治療結直腸癌最重要的藥物，其單獨使用的有效率約在20%左右，通過與亞葉酸鈣聯合使用明顯可提高其療效。5-FU/CF聯合治療目前仍是晚期結直腸癌的最基礎的治療方案，與其最佳支持治療相比，中位生存時間從半年延長至一年左右。幾十年中，5-FU的臨床使用方法有很多，從靜脈推注到靜脈滴注，一直到靜脈推注與滴注聯合使用，始終在不斷的摸索著這一對結直腸癌最重要的藥物的使用方法，希望其發揮到最佳作用。雖然持續靜脈滴注增加了患者手足綜合征的發生率，但其療效有望提高，而且血液系統和消化道不良反應明顯減少，這一優勢將有可能使得5-FU靜脈持續滴注得到全面的臨床推薦。

2。 卡培他濱（capecitabine）

卡培他濱是新一代口服選擇性腫瘤激活抗腫瘤藥，屬嘧啶類抗代謝藥物，是5’-DFUR（Furtulon）的前體?；A及臨床研究表明，卡培他濱是目前最具有活性的口服氟嘧啶類藥?？ㄅ嗨麨I是5-FU的前體，只有在腫瘤細胞內經胸腺嘧啶磷酸化酶激活而才具有抗腫瘤活性。卡培他濱經口服腸道吸收，在肝臟經羧酸脂酶（CE）轉化為5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR），再經胞苷脫氨酶（CyD）轉化5’-脫氧-5-氟嘧啶（5’-DFUR）；兩物質進入腫瘤細胞內后經胸腺嘧啶磷酸化酶（Thymidine phosphorylase，TP）轉化為5-FU而發揮抗腫瘤作用。其機理似乎模擬了5-FU的持續靜脈滴注的藥動學。其療效及不良反應也與5-FU的持續靜脈滴注十分相似。

3。 S-1（TS-1，Taiho）

S-1是類似UFT的口服新藥，以替加氟（Tegafur，FT-207）為主體，加入吉莫斯特（CDHP，5-chloro-2：4-dihydroxypyridine）阻止氟尿嘧啶活化物降解，有助于長時間維持血中和腫瘤組織中的5-FU有效濃度，增強抗癌作用，同樣類似于5-FU的持續靜脈滴注的效果。再加入氧嗪酸鉀（Oxo，Potassium oxonate）保護胃腸粘膜，減少消化道反應，三者構成比為S-1=FT-207∶CDHP∶Oxo=1∶0.4∶1 。II期臨床試驗顯示，治療結直腸癌的有效率超過了35%。

從國際上的多項臨床試驗的結果表明：S-1對于結直腸癌治療的療效與持續靜滴5-FU + CF的療效相似，而且臨床使用方便、毒副作用輕微，有臨床前景。

伊立替康

伊立替康（irinotecan，CPT-11）為一半合成水溶性喜樹堿衍生物，是DNA拓撲異構酶（Topo 1）抑制劑，其與Topo 1-DNA形成的復合物結合，穩定此復合物，從而使斷裂的DNA單鏈不能重新接合，阻止DNA復制及抑制RNA合成，為細胞周期S期特異性藥。CPT-11及其活性代謝產物SN38對多種惡性腫瘤細胞有抑制作用，而且CPT-11與其它抗腫瘤化療藥物及Topo Ⅱ抑制劑合用有協同和相加作用。

伊立替康單藥用于5-FU治療失敗的晚期結直腸癌患者治療中，與最佳支持治療相比，中位生存時間提高2～3個月。在一些研究中，伊立替康不論是與5-FU靜脈推注還是靜脈持續滴注的方式相比，其有效率、中位無進展生存時間及總生存時間都有明顯的統計學差異。在隨后的多項臨床研究中已顯示了伊立替康與5-FU/LV聯合治療對晚期結直腸癌在治療療效及生存方面發揮了明顯的優勢?，F已被公認為晚期結直腸癌的標準治療方案之一。

奧沙利鉑

奧沙利鉑（oxaliplatin， L-OHP）是第三代鉑類抗癌藥，化學結構與PDD不同，化學名為左旋反式二氨環已烷草酸鉑或順式草酸-左旋反式-環已烷鉑。奧沙利鉑為二氨環已烷的鉑類化合物。奧沙利鉑是用1’2-二氨環已烷基團替代PDD而產生的。奧沙利鉑與其它鉑類藥物有其相同之處是以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯，阻斷其復制和轉錄，但與PDD相比，與DNA結合速率快10倍以上，僅需15分鐘；而PDD與DNA的結合分為兩個時相，其中包括一個4～8小時后的延遲相；而且結合牢固，有更強的細胞毒性。臨床前試驗表明奧沙利鉑對多種瘤細胞有抗瘤作用，其中包括對PDD已耐藥的細胞銖，而且奧沙利鉑對大腸癌細胞銖HT29及其鉑耐藥銖具有特別顯著的抑制作用。其與5-FU聯合應用具有協同作用。

奧沙利鉑從上世紀90年代的第一項III期臨床試驗顯示與5FU/LV的聯合治療晚期結直腸癌療效明顯優于標準的5-FU/LV方案以來，現已有很多的多中心臨床研究均證實了奧沙利鉑/5-FU/LV在結直腸癌治療中的重要作用。目前此聯合化療方案晚期結直腸癌的一、二線方案及術后輔助化療的標準方案。FOLFOX方案為其代表方案。

雷替曲特

雷替曲特（Raltitrexed/Tomudex）為胸苷酸合成酶抑制劑，水溶性，其結構中含有谷氨酸側鏈，在體內能形成谷氨酸鹽而滯留于細胞內。它可在微分子水平上高度專一性地直接抑制胸苷酸合成酶，通過抑制胸苷酸合成酶所催化的自脫氧尿苷單磷酸鹽轉化為脫氧胸苷單磷酸鹽的生物還原性甲基化反應而制約脫氧胸苷三磷酸鹽的合成，從而特異性地干擾DNA的合成。5-FU雖然也能制約胸苷酸合成酶，但其作用缺乏專一性，且體內動態個體差異性大。雷替曲特已作為第一個選擇性的胸苷酸合成酶抑制劑。現臨床上暫先限于作為晚期大腸癌的一線治療藥物，推薦劑量方案為3 mg/m2 15分鐘靜注，1 次 /3 周。雷替曲特治療晚期大腸癌的PR為20%，MR為9%，有效率是5-FU標準方案組的1.7倍（13%和3%），但病情進展時間和存活率未見顯著差異。毒副作用小于5-FU。

分子靶向治療藥物

1。西妥昔單抗

西妥昔單抗（cetuxiumab，C-225，Erbitux）由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區域組成。可與表達于正常細胞和多種腫瘤細胞表面的表皮生長因子受體（EGFR）特異性結合，并競爭性阻斷EGF和TGF。它與表皮生長因子受體的結合會刺激后者的降解，使得表皮生長因子受體的表達下調，使其阻斷酪氨酸激酶磷酸化以及細胞內信號轉導途徑，從而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡，減少金屬蛋白激酶和血管內皮生長因子（VEGF）的產生，抑制血管生長及轉移。它還在于其經過修飾的Fe段可啟動抗體依賴性免疫細胞介導的細胞毒作用，進而調動機體免疫系統的抗腫瘤反應，進一步增強抗腫瘤化療及放療的作用。

晚期結直腸癌患者的EGFR的表達率高達82%，EGFR的高表達與不良預后有關。自BOND試驗顯示西妥昔單抗/伊利替康治療晚期結直腸癌，在腫瘤的緩解率、腫瘤的控制率及TTP上的優勢后，FDA通過快速審批通道于2004年2月正式批準這一方案用于治療既往含伊利替康方案治療失敗且EGFR表達的晚期結直腸癌；西妥昔單抗單藥用于伊利替康治療失敗且不能耐受伊利替康或不愿接受化療的EGFR表達的晚期結直腸癌患者。

4年來，很多的臨床試驗進一步證實西妥昔單抗聯合化療可明顯提高結直腸癌的治療效果。2007年ASCO會上所報告的EPIC臨床試驗（西妥昔單抗/CPT-11治療奧沙利鉑治療失敗、EGFR高表達的結直腸癌）的結果，西妥昔單抗/CPT-11組雖然沒有在總生存（OS）上明顯提高，但可顯著延長無進展生存期（PFS），P < 0.000 1，提高緩解率（RR），P < 0.000 1。而且可提高患者的生活質量。這也是首次報道化療基礎上加用分子靶向藥物可更好提高患者治療的生活質量。

NCIC CTG和AGITG GO.17臨床試驗顯示，接受西妥昔單抗/最佳支持治療對于5-FU、伊利替康、奧沙利鉑治療均失敗的晚期結直腸癌仍可顯著延長患者的OS、PFS，并可提高ORR及明顯改善了患者的生活質量。

2008 ASCO GI會上報告了多個西妥昔單抗與聯合化療治療晚期結直腸癌的臨床試驗結果。CECOG報告了西妥昔單抗/FOLFIRI與西妥昔單抗/FOLFOX6對晚期結直腸癌的一線治療的療效也很好，而且耐受性良好；其結果為，兩組總緩解率分別為45%和43%，9個月的PFS率分別為30%和45%。

CRYSYAL研究（西妥昔單抗 /FOLFIRI對晚期結直腸癌的一線治療的多中心Ⅲ期臨床試驗）結果顯示可明顯提高晚期結直腸癌的緩解率，延長PFS，腫瘤進展的相對風險下降15%。

新輔助化療方面，西妥昔單抗 /FOLFIRI和FOLFOX聯合治療已有肝轉移的結直腸癌，能使手術切除率提高到50%，OS和PFS也可達到20個月和13個月。

2。貝伐單抗

貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）是一重組的人源化IgG1單抗。貝伐單抗可與血管內皮生長因子（VEGF）結合，阻礙VEGF與其受體在內皮細胞表面相互作用?？蓽p少微血管的生長并抑制腫瘤細胞的轉移。

2004年《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了貝伐單抗/CPT-11/5-FU/LV對晚期結直腸癌的一線治療結果顯示有效率達45%，中位生存時間達20.3個月后，根據這一結果，FDA批準其聯合治療方案可作為晚期結直腸癌的一線治療方案。

ECOG 3200臨床試驗（貝伐單抗/FOLFOX4與單用FOLFOX4治療晚期結直腸癌的隨機對照研究）結果顯示，聯合治療可明顯提高其有效率及中位生存期（12.9個月比10.8個月，P = 0.001），和無進展生存期（7.2個月比4.8個月，P = 0.000 1）。

2008 ASCO GI會上也報告了多個貝伐單抗與聯合化療對晚期結直腸癌一線治療的臨床試驗結果。AVIRI和First BEAT臨床研究證實了FOLFIRI聯合貝伐單抗一線治療晚期結直腸癌的有效性和安全性。AVIRI試驗的中位PFS為11.1個月，中位OS為22.2個月，不良反應，尤其是出血性事件較少，患者的耐受性較好。

3。帕尼單抗

帕尼單抗（panitunumab）是一完全人源化的抗體。其對EGFR具有高度的親和力，在臨床前實驗中顯示可徹底根除移植的A431細胞，而不需要輔助其他化療藥物。一項Ⅲ期臨床試驗對463例化療耐藥的晚期結直腸癌患者隨機進行帕尼單抗/最佳支持治療與單一最佳支持治療的研究顯示，帕尼單抗顯著延長了PFS（帕尼單抗/最佳支持治療組為13.8周，而單一最佳支持治療為8.5周）；帕尼單抗/最佳支持治療組RR為10%，而單一最佳支持治療組RR為0。所以NCCN指南增加了帕尼單抗可作為晚期結直腸癌的二線、三線的單一治療，不宜與化療聯合使用。最近的臨床研究發現，帕尼單抗僅對野生型KRAS的晚期結直腸癌患者有效，而對突變型KRAS的患者無效。

結語

目前晚期結直腸癌的生存情況：

① 自然生存期（MST）：8個月；

② 5-FU/LV或卡培他濱治療（MST）：10～12個月；

③ 5-FU/LV或卡培他濱治療/伊利替康或奧沙利鉑（MST）：14～19個月；

④ 化療聯合分子靶向治療藥物（MST）：20～24個月。

結直腸癌仍是一類對化療相對不敏感的惡性腫瘤，特別對于晚期患者的治療效果往往不太理想。所以每一位處方醫生要清楚的了解這一點，必須以循證醫學為基礎，根據患者的具體情況、患者及家屬的意愿，以延長患者的生存時間和改善患者的生活質量為目的，嚴格按臨床治療指南的原則給予個體化治療。