腫瘤放療敏化劑

我國的腫瘤忠者總數約為美國的5倍。常規放療使用X或γ射線照射腫瘤部位，射線在腫瘤細胞中與組成分子（主要是與水分子）作用生成具有細胞毒性的OH自由基而使細胞死亡或凋亡。X或γ射線在殺死癌細胞的同時也對腫瘤組織附近的正常細胞造成殺傷。不少腫瘤組織因供血不足而處于缺氧狀態。在缺氧條件下，與OH自由基同時生成的水化電子～e-aq不能被氧分于迅速清除，而與OH自由基結合成對于癌細胞沒有殺傷能力的OH-離子，使得癌細胞對于射線的耐受能力提高2.3～3.0倍。

換言之，為了治療或者控制腫瘤，輻射劑量需要提高23～3.0倍（這一數值稱為氧增比），這將會對腫瘤周圍供血正常的正常細胞造成更大的傷害。X或γ射線的氧增比大于1是常規放療有時失效或療后復發的原因之一。為了克服這一困難，可以往細胞中引入輻射敏化劑以清除能與OH自由基結合的水化電子，或者采用小劑量多次照射使正常細胞有較多的修復機會。一些高親電子試劑（如肖基咪唑或硝基苯衍生物）可以作為敏化劑，它們在增加射線對于癌細胞殺傷的同時也增加對于正常細胞的殺傷。

此外，這些化學敏化劑本身的毒副作用大，它們在癌細胞中的濃度不便于測量，這給治療計劃的制定造成了困難。這類化學敏化劑迄今還沒有一種用于臨床。

1988年美國德克薩斯大學（奧斯汀）的J.L.Sessler教授領導的研究小組合成出一種稱為Texaphyrin（原意為德克薩斯卟啉，我們暫將其譯為德卟啉）的擴展卟啉（expandedporphyrin）。德卟啉的原型結構見圖1。為了增加水溶性，他們對于原型德卟啉進行了修飾，圖2為正在進行臨床實驗的軋鋼合物PCI-0120（現被稱為XCYTmNTM）的結構。德卟啉的寧腔直徑比葉嗽的寧腔直徑約大20%，能與三價稀土離于生成熱力學穩定。動力學情性的1：1配合物。實驗發現，這類配合物在水溶液中的配體取代反應的半反應期長達數十大。

因此，這類化合物的毒副作用很小。這類化合物的第二個特點是其汞腫瘤性質。金屬卟啉類配合物的親腫瘤性質早已為人們所熟知。稀土德卟啉類配合物保留了金屬卟啉類配合物的親腫瘤性質。這意味著，在給藥后的某段時間里，腫瘤細胞中的藥物濃度比正常細胞中的藥物濃度高。這一性質可用于腫瘤的核磁共振顯像（MRI）診斷。Gd3+離子具有7個未成對電子，Gd3+的德卟啉配合物如PCI-0120可用作MRI的反差增強劑（contrast-enhancingreagent），用來提高Mm診斷腫瘤的靈敏度和準確度。利用稀土德葉晰類配合物的余腫瘤性質，可以將中于俘獲治療（neutroncapturetherapy，簡稱NCT，一種正在進行臨床研究的腫瘤放療方法）核素

157Gd（天然豐度15.68%，熱中子俘獲截面2.5xl05靶）運送到腫瘤細胞中，再用超熱中子照射腫瘤部位，核反應產生的γ射線及伴隨的俄歇（Auger）效應可以將癌細胞殺死。

稀土德卟啉類配合物的第三個特點是具有輻射敏化性質。這類配合物分于中有廣泛離域的π電子體系，能夠捕獲由調或/射線產生的水化電子，其本身發牛單電子還原作用，主成長壽命正離子自由基。這類正離子自由基活性很高，可以破壞鄰近的細胞分子（如DNA），因而對于放療起敏化作用。

從上述敏化機理可以看出，稀土德葉晰類配合物的輻射敏化作用與細胞富氧還是缺氧無關，而且不要求敏化劑結合到DNA鏈上。實驗發現，稀土德卟啉類配合物的輻射敏化作用是德卟啉環的性質，與中心離于無關。Gd3+的德卟啉類配合物pcI-0120作為放療敏化劑還有一個方便之處，即給藥后它在腫瘤組織中的富集情況可以用MRI確定，這對于治療方案的制定是非常有利的。

稀土德卟啉類配合物的第四個特點是具有光敏化作用，即在光線照射下會生成活性自由基，能破壞細胞中的重要分子DNA。因此，稀土德卟啉類配合物與金屬卟啉配合物一樣可以用來對腫瘤進行光動力學治療（photo勿namictherapy，pDT）。由于德卟啉環比卟啉環大，激發光的波長更長（PCI-0120的Lu3+類似物pCI-0123，現改稱為LUTR1NTM）用作pDT的激發光波長為732nm，因而可以治療較深部位的腫瘤。此外，稀土德卟啉類配合物還在動脈粥樣硬。