大腸癌化療藥物的作用機制

雖然結直腸癌對人們的健康和社會產生的負擔依然沉重，但是近二十年在其治療領域取得了較大進展，5年生存率由過去的50%提高到了63%，患者的生活質量也得到了顯著改善。上述成績很大程度歸因于結直腸癌藥物治療方面取得的突破性進展以及合理的規范化用藥。 20世紀50年代以來，氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）一直作為結直腸癌治療的基本化療藥物廣泛應用于臨床。90年代中后期，新的高效化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗和貝伐單抗等的相繼研發上市，使得結直腸癌在藥物治療方面取得了長足進步。本文將對結直腸癌治療的藥物的作用機制研究進展進行概述和總結，為結直腸癌用藥及科研提供指導和參考。

一、常規化療藥物的作用機制

1、5-FU 5-FU是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物，進入細胞后轉化為單磷酸脫氧氟尿嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，進而阻止脫氧尿苷酸（dUMP）轉變為脫氧胸苷酸（dTMP）干擾脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起到抑制腫瘤細胞生長的作用。

2、卡培他濱 卡培他濱是口服的氟尿嘧啶類藥物，可被腫瘤組織中較高表達的胸苷磷酸化酶（TP）轉變為5-FU。利用腫瘤組織中TP的活性比正常組織高的特性，達到選擇性腫瘤內激活的目的，從而最大限度發揮腫瘤殺傷作用以及降低對正常人體細胞的損害。

3、奧沙利鉑 奧沙利鉑為新型第3代鉑類化療藥物，與其他鉑類藥物相同，均以DNA為作用部位，鉑原子與DNA鏈形成鏈內和鏈間交聯，阻斷DNA復制和轉錄。奧沙利鉑和DNA結合較快，對RNA亦有一定作用。體內和體外試驗均表明其與順鉑、卡鉑等無交叉耐藥，此外其骨髓抑制輕微，因此更易與其他抗腫瘤藥物聯合使用。

4、伊立替康 揮細胞毒作用。其能選擇地作用于拓撲異構酶Ⅰ，對DNA空間構型、復制、重組、轉錄及有絲分裂等過程具有十分重要的干預功能，使DNA單鏈及雙鏈斷裂，從而誘導癌細胞凋亡。

二、靶向藥物作用機制

1、針對表皮生長因子受體信號傳導通路的分子靶向藥物 西妥昔單抗和帕尼單抗都是針對EGFR 靶點的藥物。EGFR 的下游信號傳導通路主要涉及K-ras、Braf、Nras 和PIK3CA 基因等，以EGFR 為靶的的藥物能夠通過作用于EGFR 及其下游信號傳導通路而促進細胞周期停滯和細胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成和生長。 西妥昔單抗是一種以人EGFR作為靶點的IgG1型人鼠嵌合型單克隆抗體。可以競爭性抑制EGFR與其配體的結合，通過抑制與受體相關的酪氨酸激酶的活化而抑制細胞周期進程、誘導凋亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產生，降低腫瘤血管生成、細胞的遷移和侵襲。其次，西妥昔單抗還具有激發補體介導的細胞殺傷效應和抗體依賴的細胞殺傷效應發揮間接抗腫瘤作用。大量文獻報道KRAS基因的第12或13密碼子突變的腫瘤對EGFR抑制劑西妥昔單抗治療不敏感。因此，對于已知有KRAS基因第12或13密碼子突變的患者，不管是單藥還是與其他抗腫瘤藥物聯合，均不應使用西妥昔單抗。

2、針對血管內皮生長因子信號傳導通路的分子靶向藥物 貝伐單抗是一種針對VEGF-A的149-KD的重組人類單克隆IgG1抗體。其可以選擇性結合循環血中VEGF，避免VEGF與細胞膜上的受體結合，抑制微血管生成，限制腫瘤細胞的血供，降低組織間隙壓，增加血管通透性，加速化療藥物的運輸，促進腫瘤內皮細胞的凋亡。 阿柏西普是一種新型強力血管形成抑制劑，能阻止腫瘤生長，屬可溶性VEGF 受體融合蛋白，可與VEGF-A、VEGF-B 和胎盤生長因子結合。