腫瘤的分子靶向治療與生物化療新進展

近年來，生物治療作為繼手術、放療、化療等傳統療法之外的第四種治療手段，在腫瘤的綜合治療中發揮著日漸重要的作用，并越來越受到人們的重視。生物治療的一個重大進展是分子靶向治療藥物的成功應用，隨著對腫瘤分子生物學行為的不斷深入研究，發現了多個可用于治療的特異性靶位點，目前最常用的分子靶向治療藥物有Iressa （ZD1839，Gefitinib）、OSI774、Herceptin（Trastuzumab，賀賽汀）、IMC-C225（cetuximab， Erbitux）、Rituximab等。生物化療（Biochemotherapy）是生物治療和化學治療聯合應用于惡性腫瘤治療的全新綜合治療模式，是根據腫瘤的病理類型、臨床分期、發生部位和發展趨勢，結合病人的全身情況和分子生物學行為，有計劃地聯合應用化療藥物和生物制劑進行治療，以取得最好的治療效果，達到最大限度地改善病人生存質量的目的。目前已有研究表明，將分子靶向藥物與化療聯合應用可明顯提高腫瘤的療效。以下介紹幾種常見腫瘤的分子靶向治療及生物化療新進展。

淋巴瘤Rituximab是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，是近年來治療低度惡性淋巴瘤的最重要進展。它可以特異性地結合B細胞表面地CD20抗原，通過直接誘導細胞凋亡、介導ADCC及CDC效應等機制清除B淋巴細胞。對于反復化療后仍復發的低度惡性B細胞淋巴瘤，有研究報道，Rituximab單藥作為一線治療低度惡性B細胞淋巴瘤，有效和穩定者維持治療6個月，6周時評價有效率47%，其中6%為CR;6個月后評價總有效率為73%，其中37%為 CR。無進展緩解期可達34個月，且患者極易耐受。Rituximab與化療合并可提高療效。Rituximab與CHOP方案聯用治療低度惡性B細胞淋巴瘤，總有效率達95%，其中CR為55%。PCR顯示，此聯合方案可清除bcl-2陽性細胞；另有研究表明，聯合Rituximab和氟達拉濱，有效率可達93%，其中CR為80%，此方案同樣可清除bcl-2陽性細胞。另有研究聯合Rituximab和IL-2治療濾泡型非霍奇金氏淋巴瘤也取得滿意療效，有效率達55%，患者容易耐受。在38屆ASCO會議上，有不少采用Rituximab和化療聯用治療B細胞淋巴瘤的臨床試驗報道，均顯示有較好療效。另外，R.Drapkin等人采用Rituximab與Pentostatin（噴司他丁，一種酶抑制藥）聯合應用治療低度惡性B細胞淋巴瘤，初步結果有效率（CR+PR）達70%，尚有15%患者處于穩定（SD），且患者容易耐受。

此外，針對血液系統惡性腫瘤的單抗類靶向治療新藥還有：ibritumomab、trastuzumab、gemtuzumab、alemtuzumab 、Hu1D10、epratuzumab和alemtuzumab等，相應的臨床研究均在進行之中。 肺癌肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，目前用于肺癌治療的分子靶向藥物主要有Iressa （ZD1839，Gefitinib）、OSI774、Herceptin（Trastuzumab，賀賽汀）、IMC-C225（cetuximab， Erbitux）等。 Iressa （ZD1839，Gefitinib）是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，屬小分子化合物，2003年5月被FDA批準單藥用于經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的、EGFR高表達的晚期非小細胞肺癌。采用單藥Iressa治療142例經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期 NSCLC的Ⅱ期臨床試驗結果顯示：采用250mg/d和500mg/d劑量組的顯效率（CR+PR ）分別為14%（9/66） 和8% （6/76），女性和未吸煙者有更好的療效；采用ZD1839聯合化療，對化療沒有益處。

因此，不提倡化療與ZD1839聯用；另有研究報道單藥治療化療失敗的晚期NSCLC可取得53%（CR+PR+SD）的疾病控制率；采用ZD1839治療NSCLC，還可提高患者的生活質量；ZD1839聯合放療治療NSCLC，對放療有增敏效應。Iressa的主要毒副作用為消化道反應和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。OSI-774 （Tarceva， erlotinib， R 1415，CP 358774， NSC 718781） 也是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，屬小分子化合物，2002年9月，美國FDA批準其作為標準方案治療無效的晚期 NSCLC的二線或三線治療方案。一項OSI-774單藥治療復治的晚期非小細胞肺癌的晚期臨床試驗研究結果顯示：顯效率12.3%，穩定率38.6%； 另有一項OSI-774單藥治療細支氣管肺泡癌的？期臨床試驗研究結果顯示：顯效率26%，且患者均容易耐受。多項聯合化療藥物的臨床試驗研究也在進行之中，主要的聯用藥物有泰素帝、健擇+順鉑，卡鉑+泰素。L。 Forero等的臨床研究結果表明，聯合OSI-774、泰素和卡鉑治療9例肺癌患者，在第一周期的OSI-774治療前3天給予泰素和卡鉑治療，1例非小細胞肺癌患者接近CR，1例非小細胞肺癌患者和1例陰莖癌患者達到MR，病情穩定超過4個月，OSI-774無明顯增加化療的毒副作用。