晚期胃癌治療：紫杉醇類藥物應(yīng)用新發(fā)現(xiàn)

胃癌是最常見癌癥之一，也是最常引起癌癥相關(guān)死亡的原因之一。盡管在診斷和治療方面均取得了一些進(jìn)步，但胃癌（特別是晚期胃癌）的預(yù)后仍然很差。不能手術(shù)或有轉(zhuǎn)移的胃癌，給予化療聯(lián)合最佳支持治療與單純最佳支持治療相比，在生存時(shí)間和生存質(zhì)量方面均有益處。紫杉醇類藥物，是臨床應(yīng)用后證實(shí)的最有潛力的細(xì)胞毒藥物之一，在單用或聯(lián)合治療晚期胃癌的早期臨床試驗(yàn)中亦顯示出較好的療效。

近來，一項(xiàng)比較多西紫杉醇+順鉑（DDP）+5氟尿嘧啶（5-FU）與順鉑+5氟尿嘧啶兩種方案治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果顯示：含多西紫杉醇方案在有效率、中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）及延長生存期方面均優(yōu)于不含多西紫杉醇方案，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

◆ 化療在晚期胃癌中的作用

4個(gè)比較化療加最佳支持治療與單用最佳支持治療的臨床研究結(jié)果顯示，化療組病人獲得了更長的生存期。 化療組中位生存期接近7.5～12月，單用最佳支持治療的病人中位生存期僅3～5月；其中有3個(gè)研究報(bào)告顯示，中位生存期有顯著改善；有兩個(gè)報(bào)告總結(jié)了患者的生活質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療組患者的生活質(zhì)量亦較最佳支持治療組有明顯改善。

許多年來，以5-FU和DDP為主的化療方案被認(rèn)為是基礎(chǔ)方案。常用方案包括：ECF方案（EADM+DDP+5-FU）；5天的5-FU靜脈滴注加DDP，q4W等。雖然胃癌是化療相對(duì)敏感腫瘤，有效率（RR）約30%～40%，但化療由于完全緩解率低、緩解時(shí)間短、生存期短且化療毒性大，因而對(duì)于進(jìn)展期胃癌來說作用仍然有限。

許多新藥，如紫杉醇類、拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑伊立替康以及第三代鉑類衍生物草酸鉑的出現(xiàn)，為進(jìn)展期胃癌的治療提供了更有效且更安全的方案。一些含這些新藥的聯(lián)合方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有效率（RR）可提高到65%。其他一些新藥，如口服的氟嘧啶S-1、卡培他濱因療效好，有可能代替靜脈應(yīng)用的5-FU。目前一些研究正致力于生物靶向治療，如EGFR抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期胃癌治療。

◆ 紫杉醇類藥物在晚期胃癌中的應(yīng)用

紫杉醇類藥物雖然在藥理學(xué)特征和作用機(jī)制方面有許多相似之處，如均為微管穩(wěn)定劑及細(xì)胞周期抑制劑，但又各有不同。臨床前研究表明，多西紫杉醇與紫杉醇相比，對(duì)微管的親和力更強(qiáng)、血漿半衰期更長及細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間更長。在耐藥性方面，紫杉醇類藥物亦各不相同。盡管存在不同，多西紫杉醇和紫杉醇在治療晚期胃癌中均顯示良好的活性。

兩種藥物在一線、二線治療晚期胃癌中均有接近15%～24%的有效率。早期Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示：紫杉醇類藥物在晚期胃癌治療中療效確切，與其他藥物無交叉耐藥也沒有毒性相加或重疊。于是，許多研究者就更想將其與現(xiàn)用的以氟嘧啶、順鉑為主的方案聯(lián)合應(yīng)用于晚期胃癌的治療。

◆ 紫杉醇為主方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究

紫杉醇與DDP在體外與胃癌細(xì)胞株作用時(shí)具有給藥方案依存性的協(xié)作增效作用。這種協(xié)同增效作用使得人們想到了紫杉醇與鉑類聯(lián)合方案用于實(shí)體瘤包括胃癌的治療。許多紫杉醇為主聯(lián)合方案治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證實(shí)紫杉醇的活性，紫杉醇聯(lián)合順鉑或紫杉醇聯(lián)合5-FU的方案有效率達(dá)到22%～65%，且中位生存期接近10個(gè)月（6～14月）。

雖然因方案及人種差別導(dǎo)致了有效率不同，但這些研究均顯示了良好的耐受性。紫杉醇最常見的毒性作用是骨髓抑制，其他毒性作用包括有脫發(fā)、肌痛、黏膜炎及神經(jīng)毒性。

基于多西紫杉醇單藥用于晚期胃癌治療亦顯示良好的活性，出現(xiàn)了許多以多西紫杉醇為主方案治療晚期胃癌的研究。瑞士臨床癌癥研究協(xié)作組和歐洲米蘭癌癥研究協(xié)作組報(bào)告了多西紫杉醇聯(lián)合DDP治療48例晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，其方案采用多西紫杉醇85 mg/m2 +DDP75 mg/m2，q3W，最多用藥8個(gè)周期。

結(jié)果顯示，有效率為56%，2個(gè)病人得到完全緩解（CR），TTP為6.6月，中位生存期（OS）為9月。 近期另外幾篇多西紫杉醇聯(lián)合DDP治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究報(bào)告結(jié)果與歐洲研究結(jié)果一樣令人鼓舞，如Kettner等和Ridwelski 等研究結(jié)果顯示，近期有效率為40%左右，中位生存期為10.4個(gè)月。

也有很多關(guān)于多西紫杉醇聯(lián)合5-FU方案的臨床研究。在一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，局部晚期或轉(zhuǎn)移的胃癌接受多西紫杉醇（75 mg/m2 or 100 mg/m2） 聯(lián)合5-FU （1 800 mg/m2） 24小時(shí)CIV加LV，d1，8，15，q4W，結(jié)果顯示，近期有效率為28%，中位生存期為7.7個(gè)月，與其他聯(lián)合方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果相似。

在另一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，85個(gè)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移胃癌的初治病人隨機(jī)分成多西紫杉醇聯(lián)合5-FU或多西紫杉醇聯(lián)合依立替康組治療，中位隨訪14個(gè)月，兩種方案均顯示出較好的療效 （RR分別為37.5% 和 33.3%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究發(fā)現(xiàn)很重要，它提示不含DDP方案也是晚期胃癌治療的另一佳選。

含多西紫杉醇的兩藥聯(lián)合方案療效及耐受性均佳，為三藥或三藥以上聯(lián)合方案的設(shè)計(jì)提供了理論基礎(chǔ)。一個(gè)多中心隨機(jī)臨床研究（TAX325），比較了兩藥聯(lián)合方案（多西紫杉醇+ DDP，TC）與三藥聯(lián)合方案（多西紫杉醇+ DDP+ 5-FU，TCF）的優(yōu)略。這項(xiàng)研究的目的是選出含多西紫杉醇的最佳方案（由獨(dú)立數(shù)據(jù)評(píng)估委員會(huì)IDMC評(píng)估），選出的最佳方案將進(jìn)入下一步與常規(guī)DDP聯(lián)合5-FU方案作比較的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)研究共有158個(gè)患者入組（除2%病人外，均為轉(zhuǎn)移性胃癌），患者被隨機(jī)分入多西紫杉醇（85 mg/m2）聯(lián)合DDP （75 mg/m2）組（兩藥TC組）或多西紫杉醇（75 mg/m2）聯(lián)合順鉑（75 mg/m2）加5-FU （750 mg/m2）CIV，d1～5組（三藥TCF組）。

結(jié)果是三藥組在RR（43%比28%）、TTP（5.9月比5.0月）均優(yōu)于兩藥組。TCF組患者胃腸道反應(yīng)更重，但兩組血液學(xué)毒性相似。基于上述有效性和安全性的數(shù)據(jù)，IDMC決定將TCF方案作為下一步Ⅲ期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)組。

◆ 多西紫杉醇聯(lián)合DDP和5-Fu治療晚期胃癌Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（V325試驗(yàn)）中期結(jié)果

這項(xiàng)大型國際協(xié)作Ⅲ期臨床試驗(yàn)近期已經(jīng)發(fā)表中期報(bào)告，局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移的初治的晚期胃癌患者被隨機(jī)分入研究組（多西紫杉醇聯(lián)合DDP及5-FU治療，TCF組）或參考標(biāo)準(zhǔn)治療組（接受DDP+5-FU治療，CF組）。DDP和5-FU的治療劑量在兩治療組是一致的，這樣多西紫杉醇加入的益處就能較真實(shí)地評(píng)估。

研究主要目的是比較TTP、OS，次要目的是RR、有效期、安全性及生活質(zhì)量。試驗(yàn)預(yù)期是試驗(yàn)組與對(duì)照組比較TTP從4個(gè)月提高到6個(gè)月，總生存期（OS）從8個(gè)月提高到12個(gè)月（準(zhǔn)確性95%）。本試驗(yàn)有460例患者入組，分入每組各230例，兩組患者一般資料及腫瘤特征是平衡的。

患者平均年齡是54歲，68%原發(fā)腫瘤位于胃體，98%患者已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。結(jié)果如我們預(yù)期：DCF組和CF組的RR分別為38.7%和23.3%（其中CR均為2.7%），TTP分別為5.2月和3.7月（P =0.0008）， OS分別為10.2月和8.5月（P = 0.0064）。DCF組的TTP和RR均優(yōu)于CF組。

DCF組患者和預(yù)期一樣有較高的血液學(xué)毒性，特別是中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少及發(fā)熱性感染較高，發(fā)生率分別為84%、16%和 12%， 而CF組則分別為60%、7%和6%。雖然我們已經(jīng)預(yù)期DCF組將發(fā)生更明顯的骨髓抑制，但在研究設(shè)計(jì)中，還是不允許使用造血細(xì)胞生長因子。兩組非血液學(xué)毒性相似，最顯著的差異是腹瀉的發(fā)生率，DCF組為20%，而CF組為 8%。

◆ 結(jié)論

這項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果顯示在晚期胃癌治療方案中加入多西紫杉醇是明顯有益的，由此也提示，在治療挑戰(zhàn)性疾病——胃癌中，研究新藥、新方案是非常重要的，這項(xiàng)研究和其他幾項(xiàng)研究一樣具有里程碑式的意義。

紫杉醇前體藥物XYOTAX用于肺癌的Ⅲ期臨床研究沒有達(dá)到研究終點(diǎn)

Cell Therapeutics公司（CTI）3月7日宣布關(guān)于聚谷氨酸紫杉醇（paclitaxel poliglumex，XYOTAX）+卡鉑療法用于肺癌的Ⅲ期臨床研究（STELLAR 3）沒有達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但是研究結(jié)果也顯示該療法的患者存活率并不遜于紫杉醇+卡鉑的聯(lián)用方案。和標(biāo)準(zhǔn)治療方案（紫杉醇+卡鉑）相比，接受含本品方案的患者脫發(fā)和其它不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，這些不良反應(yīng)包括肌肉和關(guān)節(jié)痛、心臟和神經(jīng)損害等。含本品方案通過約10分鐘的輸注給藥，而不需類固醇藥物或其它預(yù)防性用藥。盡管沒有進(jìn)行預(yù)防性用藥，治療組過敏反應(yīng)也極少發(fā)生。完整的研究結(jié)果將在五月中旬舉行的美國臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上宣讀。

“如果將一些確定的危險(xiǎn)因素考慮在內(nèi)，如體重減輕、LDH水平（一種腫瘤發(fā)展的標(biāo)志物）和鈣水平等，那么在STELLAR 3研究中影響存活率的唯一最重要的和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性最高決定性因素應(yīng)是患者是否接受XYOTAX而非紫杉醇，”CTI首席醫(yī)學(xué)官Jack W。 Singer博士強(qiáng)調(diào)?！笆褂枚嘣狢ox模型進(jìn)行意向治療分析是在臨床研究計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃中預(yù)先確定了的。它將對(duì)初步分析中得出的關(guān)于XYOTAX相對(duì)于紫杉醇存活率受益不顯著的結(jié)果提出嚴(yán)重挑戰(zhàn)。”

該項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床Ⅲ期研究納入了400例臨床表現(xiàn)差 （PS2）的非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者。給藥方案為本品 （210mg/m2）聯(lián)合卡鉑（AUC 6）方案或紫杉醇（225mg/m2）聯(lián)合卡鉑（AUC 6）每三周一次，一共6個(gè)療程。

“我們對(duì)STELLAR 3臨床研究的結(jié)果感到失望，同時(shí)對(duì)XYOTAX在臨床研究中顯示出的顯著療效、不良反應(yīng)降低和患者順應(yīng)性提高的特性感到鼓舞，”CTI總裁兼CEO James A。 Bianco博士說，“我們期待即將舉行的與FDA關(guān)于STELLAR 2研究方案修正和STELLAR 3研究初步結(jié)果的討論，以及即將在4月份出來的STELLAR 2研究結(jié)果和之后馬上也要出來STELLAR 4研究結(jié)果?！?/p>

STELLAR系列臨床研究是到目前為止規(guī)模最大的關(guān)于非小細(xì)胞肺癌二線療法或臨床表現(xiàn)差（PS2）NSCLC患者的一線療法的隨機(jī)性臨床研究。

本品是紫杉醇（paclitaxel）與一種生物可降解聚谷氨酸聚合物的結(jié)合體。這種聚合物技術(shù)創(chuàng)造出一種新化學(xué)實(shí)體，能將更多更有效的活性化療藥選擇性