新發現 脂質化學信使成新的抗癌藥物靶標

一半以上的人類癌癥都具有脂質代謝化學信號異常上調，但這些信號在腫瘤形成過程中是如何被調控的仍沒有得到充分的理解。 近日，賓夕法尼亞大學YouhaiChen博士等人發現：TIPE3（一種新近被新發現的致癌蛋白），通過靶向這些脂質信號途徑促進癌癥。 第二信使--脂質在細胞膜外信號到細胞內部的傳遞和放大過程中發揮基本作用。一個最好的例子就是脂質第二信使PIP3，其傳遞數以百計的膜受體信號進入細胞內。 因此，當PIP3的功能出差錯時，靶向PIP3藥物可有效用于治療多種疾病，包括癌癥和炎癥性疾病。TIPE3屬于一種新的蛋白質家族，是人類癌癥和炎癥的危險因素，但對其作用機制知之甚少。

TIPE3是第二信使PIP3的轉運蛋白，但它被癌細胞“劫持”，導致失控的細胞分裂。TIPE3的高分辨率晶體結構顯示其蛋白結構有一個大的空腔，捕獲和傳輸PIP3及其化學前體PIP2，導致癌細胞的內膜中PIP3的增加，這就促進了激活下游PIP3效應，導致癌癥。

重要的是，人類肺癌，結腸癌，卵巢癌和食道癌都有顯著的TIPE3表達上調。敲除TIPE3后，能減少惡性腫瘤細胞的生長，剔除小鼠TIPE3，能阻斷腫瘤的形成。 這些發現解釋了為什么正常的細胞可以控制自己的脂質信號，但癌細胞不能，雖然這一現象被廣泛認可，但了解甚少。新研究揭示在正常細胞中，TIPE3的表達量恰到好處，以確保適當的信號傳送，調控細胞分裂。而在癌癥情況下，TIPE3表達上調，TIPE3可能是一種新的治療標靶用于治療惡性疾病。