以5-FU為基礎藥物的化療方案和療效

5-氟脲嘧啶（5-FU）應用于大腸癌臨床治療已有40余年，是治療大腸癌最有效的藥物。Buyse等綜合了先前所有隨機對照輔助化療資料認為，以5-FU為基本藥物的化療確能提高生存率，盡管這種差異較小，并且需要大樣本才能體現出來（死亡差異度為0.83）。 5-FU為周期特異性藥物，在人體內轉化為其活性代謝物抑制胸腺嘧啶苷酸合成酶，阻斷胸腺嘧啶脫氧核苷形成，干擾DNA形成，主要殺滅增殖周期S期細胞。以往有研究采用口服方法給藥，認為無助于提高無瘤生存率和生存率，因為5-FU在每個病人的生物利用度有較大差異，缺乏可比性。日本結直腸癌化療組認為，采用口服5-FU化療方案對于Duke、C期直腸癌能提高生存率10%～15%，對于DukesC期的結直腸癌也取得了相同效果。通過靜脈給藥，目前有兩種方案，即靜脈滴注、靜脈注射。5-FU的半衰期短（8～20分鐘，平均16分鐘），滴注可以維持有效血藥濃度，增加S期腫瘤細胞的暴露，發揮更好的瘤細胞減滅作用。 在大腸癌治療過程中滴注，5-FU不但可以加大劑量，同時還可以減輕骨髓抑制等副作用。實際上在對轉移性大腸癌病人治療中也證實較靜脈注射的有效率高，生存時間長。近年來更傾向使用靜脈滴注。理論上認為術后化療越早越好，但術后圍手術期化療經常受各種因素的制約，絕大多數臨床試驗于術后4周內開始。

（一）MOF方案

將5-FU、長春新堿、甲基亞硝脲（Me-CCNU）聯用，即MOF方案。A的C-01試驗認為MOF方案能顯著提高無瘤生存率及總生存率，單純手術組的復發危險、死亡危險分別為輔助化療組的1.29和1.31倍，而隨后進行的C-03試驗證實，5-FU加葉酸（LV）化療組較MOF化療組療效好。MOF方案不僅毒副作用大，而且在治療過程中有引起白血病的危險，在結腸癌的輔助化療中已為5-FU加LV方案及5-FU加LEV所替代。對于直腸癌，A的R-01也得出與C-01相同的結論。隨后的NCCTG794751和NC-CTG864751、GITSG7189研究均否定Me-CCNU在MOF方案中的作用。直腸癌標準輔助化療方案未確立，但5-FU加LV方案已趨于主流。

（二）5-FU加LV聯合化療方案

LV為近20年來發現的最有效的生物調節劑，其通過與5-FU在體內的活性代謝物——氟脲嘧啶脫氧核苷酸（FDUMP）和胸苷酸合成酶（TS）形成穩定的三重復合物，抑制DNA的合成，進一步增強5-FU的療效。在對DukesD期的病例治療過程中發現其有效率較單用5-FU提高1倍（23%∶11%，P<0 05="" lv="">200mg/m2），還是用小劑量的LV（20mg/m2）。INT-0089對照試驗認為，聯用大劑量LV與小劑量LV無療效差異（平均隨訪期大于4年）。AC-03發現，5-FU加用大劑量LV組較對照組（MOF組）分別能提高無瘤生存率和總生存率9%和7%。而MayoClinic為代表采用低劑量LV治療組研究也發現無瘤生存率和總生存率提高14%和12%，差異均有顯著意義或極顯著意義。 一般認為，大劑量LV毒副反應較大。但也有資料認為白細胞減少、中性粒細胞減少及口炎均以小劑量LV多見。近年來更傾向于聯合應用大劑量LV，術后應用6個療程方案。

（三）5-FU加左旋咪唑聯合化療方案

nCCTG報道5-FU與左旋咪唑（LEV）合用治療Duke2、C結腸癌較單純手術組無瘤生存率提高。之后的INT0035證明此方案能提高DukesC期無瘤生存率17%、總生存率13%，對于Duke2期則能提高無瘤生存率8%。1990年，美國NCI調查會議將此方案列為DukesC期大腸癌的標準輔助化療方案，對于Duke2則推薦使用。 近年來有不少資料對于LEV作用提出質疑。①LEV在血中達到的濃度并無免疫刺激作用。②LEV在細胞內達到的濃度并不能起到抑制磷酸水解酶而提高5-FU藥效的作用。③LEV通過刺激瘤細胞HLA-1抗原表達從而使其被免疫系統識別和消滅至今缺乏依據。④大規模臨床隨機對照試驗對其在DukesC結腸癌輔助化療中作用的肯定，可能是僅僅達到了滿足試驗的足夠病例數、足夠的治療周期和5-FU劑量強度，與LV的作用無關。較多資料認為5-FU與LEV方案至少與5-FU聯用LEV方案療效相同。LV與LEV同屬調節劑，三藥聯合方案能否比兩藥聯合方案有更高療效尚未不明確，INT0089報道5-FU加IEV方案與5-FU加LV方案及三藥聯合方案無療效差異。相應的直腸癌手術后化療INT0114研究也得出相同結論，而毒副反應在三藥聯合方案顯著上升。

其他如卡介苗素（BCG）和干擾（IFN-α）作為免疫調節劑尚有爭議。IFN-α加入至以5-FU為基礎藥物的化療方案中能提高DukesD期病人的有效率，但同時也增加了毒副反應。其他有研究將甲氨喋呤、絲裂霉素、順鉑應用于DukesD病人，在取得一定有效率的同時也帶來了嚴重的副反應。5-FU的前藥物（pro-drug）在體內代謝為5-FU從而發揮作用，日本有報道卡莫氟（camofur，HCFU）較單純手術組能提高14%的無瘤生存率，Nakazato等報道應用優福定（UFT）也取得較好療效。最近的薈萃分析進一步對5-FU衍生物療效作出肯定，但1年長期口服5-FU衍生物的實用價值尚待進一步探討。