化療藥物的作用機理

1、化療藥物的分類

各類化療藥物以其在分子水平的作用機制可以分類四大類：

（1）烷化劑：是最早問世的細胞毒藥物，抗瘤譜廣，在體內半衰期短，毒性較大，常用于大劑量短程療法或間歇用藥。進一步又可分為5類：

①

氮芥類：即氮芥（HN2）及其衍生物，包括環磷酰胺（CTX）、消瘤芥（AT-1258）、苯丙酸氮芥（MEL）、苯丁酸氮芥（CLB）、甲氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺等。

② 乙烯亞胺類：常用的藥物為塞替哌（TA）。

③ 亞硝脲類：有卡莫司汀（BCNU）、尼莫司汀（ACNU）、司莫司汀（Me-CCNU）、洛莫司汀（CCNU）等。

④ 甲基黃酸酯：即白消安（BUS）。

⑤

環氧化合物類：是一類能干擾細胞代謝過程的藥物，其化學結構常與核酸代謝的必需物質葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，通過特異性對抗干擾核酸代謝，產生抗腫瘤效應。

葉酸抗代謝物，如甲氨蝶呤（MTX）。

嘌呤抗代謝物，如巰嘌呤（6-MP）、硫鳥嘌呤（6-TC）。

嘧啶抗代謝物，如氟尿嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷（Ara-C）、六甲嘧胺（HMM）、環胞苷（CCY）

等。

（2）核苷酸還原酶抑制劑及其抗代謝藥：如羥基脲主要抑制核苷酸還株酶阻止胞苷酸轉變為脫苷酸從而抑制DNA合成；其他藥物還有氨基酸拮抗劑、維生素拮抗劑、DNA多聚酶抑制劑等。

（3）抗生素類抗腫瘤藥：來源于微生物的抗腫瘤藥，多數由放線菌產生，屬細胞周期非特異性藥物，基本上可分醌類、亞硝脲類、糖肽類、色肽類和糖苷類等。近年研究中的新抗腫瘤抗生素有放線菌素D、博萊霉素（BLM）、絲裂霉素（MMC）等。

（4）抗腫瘤植物藥：是近年來臨床上常用的一類藥，主要為生物堿類，包括長春新堿（VCR）、秋水仙堿（COL）、三尖杉酯堿（HH）、紫素（TAX）等。

除以上4種抗腫瘤藥外，還有一些抗腫瘤藥物，其生化結構和作用機理有別于上述藥物，這類藥物有抗癌銻、門冬酰胺酶（A）、乙亞胺、甲基芐肼（PCB）、斑蝥素等。

2、化療藥物的作用機理

抗腫瘤藥物種類繁多，其作用機理各不相同，根據藥物的作用點不同可以將其作用機理歸納如下。

（1）干擾核酸的合成代謝：大多數化療藥物主要是通過阻礙核酸特別是DNA成分的形成和利用，而起到殺傷細胞的作用。這類藥物的化學結構和核酸代謝的必需物質相似。

抑制脫氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成：氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷等藥物在體內的衍生物可抑制脫氧胸嘧啶核苷酸合成酶，阻止脫氧脲嘧啶核苷酸的甲基化，從而影響DNA合成。

抑制二氫葉酸還原酶：甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結合，使二氫葉酸不能被還原成四氫葉酸，導致5，10-二甲基四氫葉酸缺乏，使脫氧脲苷酸不能接受來自5，10-二甲基四氫葉酸的碳單位形成脫氧胸苷酸，DNA合成受阻。

阻止嘌呤核苷酸合成：巰嘌呤進入體內轉變成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶和肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（IMP）轉變為鳥苷酸和腺苷酸，又可反饋抑制磷酸核糖焦磷酸（PR）轉變為磷酸核糖胺（PRA），從而影響RNA和DNA合成。

（2）直接與DNA作用干擾其復制等功能：氮芥、環磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀等烷化劑和博萊霉素、絲裂霉素等抗生素，這類此物具有活潑的烷化基團，能與核酸、蛋白質中的親核基團（羧基、氨基、巰基、磷酸根等）發生烷化反應，以烷基取代親核基團中的氫原子，引起DNA雙鏈間或同一鏈G、G間發生交叉聯結，使核酸、酶等生化物質結構和功能損害，不能參與正常代謝。

（3）阻止防錘絲形成，抑制有絲分裂：抗腫瘤植物藥如長春堿類和秋水仙堿能與微管蛋白結合，阻止微管蛋白聚合，使防錘絲形成障礙，結果是染色體不能向兩極移動，有絲分裂停留于中期，最終細胞核結構異常導致細胞死亡。

（4）抑制蛋白質合成：放線菌素D、玫瑰樹堿等能嵌入到DNA雙螺旋鏈間形成共價結合，破壞DNA模板功能，阻礙mRNA和蛋白質的合成；L-門冬酰胺酶可將門冬酰胺水解，使腫瘤細胞合成蛋白質的原料L-門冬酰胺缺乏，限制了蛋白質的合成；三尖杉酯堿使核蛋白體分解，抑制蛋白質的合成的起始階段。

許多學者致力于開發不同作用機理的新藥，取得了可喜的成果，相繼提出了一些新的抗癌理論，其中包括：①抑制腫瘤血管生長；②促使癌細胞逆轉，如六甲基乙二酰胺就具有使腫瘤細胞向正常化逆轉的作用；③抗腫瘤轉移性作用，如雙二酰胺類，其作用是可以促使腫瘤包膜的形成，防止瘤細胞擴散；④作用于細胞結構成分如細胞膜、細胞器或細胞生物大分子等，直接破壞腫瘤細胞或者影響細胞的生長分化。

抗腫瘤藥物的療效和毒性，與惡性腫瘤細胞的增殖動力學密切相關。按惡性腫瘤藥物對各細胞增殖周期的敏感性不同，可將其分為細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物兩大類。前者主要作用于增殖周期各期的細胞，包括G0期細胞，這類藥物包括烷化劑和大部分抗腫瘤藥抗生素。其療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜；后者主要作用于增殖期細胞，對Go期細胞不敏感，抗腫瘤植物藥物主要作用于M期，抗代謝藥物作用于S期，這些藥物的特點是呈給藥時機依賴性，宜小劑量持續給藥。了解和掌握藥物與細胞周期的關系，可以指導臨床正確地使用化療藥物，降低毒副作用，以發揮藥物最佳治療效果。