子宮內(nèi)膜癌的化療進(jìn)展

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%。近年來(lái)發(fā)病率明顯增加，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率已成為女性生殖道惡性腫瘤的首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2007年美國(guó)有4萬(wàn)例新發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者。子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)為主，放療為輔，化療在子宮內(nèi)膜癌治療中的作用一直備受爭(zhēng)議，以往僅用于晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的治療。近年來(lái)，國(guó)外開(kāi)展了多項(xiàng)針對(duì)早期高危子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助化療預(yù)防復(fù)發(fā)的隨機(jī)對(duì)照研究，從而使化療在早期子宮內(nèi)膜癌治療中的應(yīng)用也得以開(kāi)展并成為目前研究的熱點(diǎn)之一。

化療在子宮內(nèi)膜癌治療中的價(jià)值越來(lái)越受到重視，但其應(yīng)用尚缺乏規(guī)范性，哪些患者需要術(shù)后輔助化療、如何選擇理想的化療方案以及化療與放療相比其優(yōu)勢(shì)何在都是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

早期高危子宮內(nèi)膜癌的化療

1。早期高危子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌患者臨床表現(xiàn)較為典型，易于早期發(fā)現(xiàn)，大約75%的患者初診時(shí)為早期（FIGO Ⅰ～Ⅱ期），手術(shù)治療5年生存率可達(dá)80%～90%，但仍有一部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）手術(shù)病理分期及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)程度，早期子宮內(nèi)膜癌分為低危、中危、高危三類(lèi)。低危指癌灶局限于子宮內(nèi)膜、高分化或中分化（Ⅰa期G1、G2）；中危指癌灶局限于子宮內(nèi)膜、低分化（Ⅰa期G3）和癌侵犯肌層小于50%、高分化或中分化（Ⅰb期G1/G2）；高危指局限于宮體但肌層侵犯超過(guò)50%、低分化（Ⅰc期G3）、或癌擴(kuò)散至宮頸但未超越子宮（Ⅱ期）。在此分類(lèi)中，僅將FIGO分期和細(xì)胞分化作為分類(lèi)指標(biāo)，但是隨著對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌預(yù)后相關(guān)因素的深入研究，發(fā)現(xiàn)早期子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后不僅與FIGO分期和細(xì)胞分化有關(guān)，還與其他多種臨床病理特征如患者年齡、脈管間隙受累（LVSI）、特殊病理類(lèi)型等因素相關(guān)分析了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所數(shù)據(jù)庫(kù)中1988～2002年26923例FIGOⅠ、Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者的治療結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與Ⅰ、Ⅱ期患者術(shù)后輔助治療指征相關(guān)的因素有：患者年齡、腫瘤體積、宮頸或子宮下段受累、FIGO分期、細(xì)胞分化、LVSI、特殊病理類(lèi)型等，并建議將上述因素作為指導(dǎo)早期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助治療的選擇依據(jù)。

2。早期高危子宮內(nèi)膜樣腺癌的輔助化療

具有高危因素的早期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者術(shù)后是否需要輔助治療以及采用何種治療方式，目前尚無(wú)定論。以往多主張采用輔助性放療。但近年來(lái)的研究顯示，術(shù)后輔助放療僅能降低盆腔局部復(fù)發(fā)率，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及總生存率無(wú)明顯改善。化療在早期子宮內(nèi)膜癌治療中的作用逐漸被認(rèn)識(shí)，目前國(guó)外已開(kāi)展一系列回顧性研究及隨機(jī)對(duì)照研究探討術(shù)后輔助化療的價(jià)值。Aoki等探討了170例FIGOⅠ期和Ⅱ期的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，依據(jù)患者有無(wú)高危因素（肌層侵犯>50%、LVSI、G3、宮頸受累）分為高危和低危組。高危組術(shù)后給予輔助化療者（化療方案環(huán)磷酰胺500 mg/m2，阿霉素40 mg/m2，順鉑70 mg/m2，CAP）5年無(wú)瘤生存率（DFS）和總生存率（OS）明顯高于單純手術(shù)組（88.5% vs。 50.0%；95.2 vs。 62.5%），建議具有高危因素的早期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后給予CAP方案化療可降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。Kodama等報(bào)道了167例手術(shù)分期為Ⅰb～Ⅱ期的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)的結(jié)果，顯示術(shù)后輔助化療者的5年DFS和OS均高于單純手術(shù)組。那么，術(shù)后輔助放療與化療相比何者更具優(yōu)勢(shì)呢？日本婦科腫瘤學(xué)組（JGOG）對(duì)385例早期高危子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行III期隨機(jī)試驗(yàn)（JGOG-2033），比較盆腔放療與化療的效果。結(jié)果顯示，對(duì)于Ⅰ c、Ⅱ、單純細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性Ⅲa的患者術(shù)后輔助化療的5年DFS和OS 均高于放療組，且兩組的毒副反應(yīng)無(wú)明顯差別。然而意大利的一項(xiàng)隨機(jī)研究探討Ⅰc-Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助放療與化療的效果，結(jié)果顯示二者在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS無(wú)明顯差別。化療能否取代放療成為早期高危子宮內(nèi)膜癌的首選輔助治療方案仍需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。GOG組即將開(kāi)展GOG-0249研究，探討早期高危子宮內(nèi)膜癌盆腔放療聯(lián)合化療與陰道近距離照射聯(lián)合化療的療效，結(jié)果令人期待。

3。早期非子宮內(nèi)膜樣腺癌的輔助化療

子宮漿液性乳頭狀腺癌（UPSC）和透明細(xì)胞癌（CCC）是子宮內(nèi)膜癌的特殊亞型，分化低，惡性程度高，早期即可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及脈管侵犯，預(yù)后較差。因其特殊的生物學(xué)行為，其治療與子宮內(nèi)膜樣腺癌有所差異。絕大多數(shù)早期子宮漿液性乳頭狀腺癌術(shù)后需要輔助治療，但尚無(wú)臨床資料確定其最佳的治療模式。Kwon等。報(bào)道了22例經(jīng)手術(shù)分期確定為Ⅰa、Ⅰb期的UPSC及CCC的患者，中位隨訪時(shí)間25個(gè)月， 所有患者術(shù)后均未予任何輔助治療。結(jié)果顯示2年無(wú)瘤生存率達(dá)95%，22例患者中僅1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，為Ib期。作者認(rèn)為對(duì)于Ⅰa、Ⅰb期的UPSC或CCC患者無(wú)需進(jìn)行輔助化療或放療。但也有研究顯示，Ⅰa、Ⅰb期的UPSC患者術(shù)后無(wú)輔助治療，復(fù)發(fā)率可達(dá)43%和77%，而給予術(shù)后化療者均無(wú)復(fù)發(fā)，建議即使早期的UPSC患者仍需輔助化療。亦有研究顯示對(duì)手術(shù)分期為Ⅰ～Ⅱ的UPSC患者術(shù)后聯(lián)合放化療效果優(yōu)于單純化療或放療。因此，對(duì)于特殊組織學(xué)類(lèi)型的子宮內(nèi)膜癌，術(shù)后是否需要輔助治療及選擇何種治療方式仍在探索中。

晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的化療

1。晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的化療

晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后很差，平均生存時(shí)間僅12個(gè)月，即使給予輔助治療，仍未能提高中位生存時(shí)間。化療是晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法，2006年Randall等公布了GOG122臨床試驗(yàn)結(jié)果，396例Ⅲ～Ⅳ期患者入選，其中202例患者隨機(jī)接受全腹放療，194例患者接受AP方案化療。結(jié)果顯示，輔助化療組的5年P(guān)FS和兩年OS均優(yōu)于全腹放療組（50% vs。 38%，55% vs。 42%，P < 0.01）。入選患者中包括了UPSC和CCC在內(nèi)的所有組織學(xué)亞型，因此此項(xiàng)研究展開(kāi)了較為廣泛的討論，是否UPSC和CCC應(yīng)與子宮內(nèi)膜樣腺癌列入同一試驗(yàn)樣本中進(jìn)行研究？GOG組在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)UPSC和CCC與子宮內(nèi)膜樣腺癌在化療敏感性及生存率方面無(wú)明顯差別。因此，晚期及復(fù)發(fā)的UPSC和CCC應(yīng)與子宮內(nèi)膜樣腺癌采用相同的化療方案，在今后的臨床試驗(yàn)中也應(yīng)將UPSC和CCC同樣入組進(jìn)行研究。

2。晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌化療方案的選擇

研究表明，單一化療藥物對(duì)子宮內(nèi)膜癌的有效率各不相同：阿霉素為19%～38%，順鉑為4%～42%，環(huán)磷酰胺為0%～21%，紫杉醇為36%，卡鉑為29%。在諸多化療藥物中，順鉑和蒽環(huán)類(lèi)藥物的作用最有效。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療的緩解率明顯高于單一藥物。最初探討子宮內(nèi)膜癌化療方案的研究是1994年Thigpen開(kāi)展的GOG48臨床試驗(yàn)，比較了單藥阿霉素與阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的療效，結(jié)果顯示兩組療效無(wú)明顯差別。此后開(kāi)展的GOG107和EORTC-55872試驗(yàn)證實(shí)阿霉素聯(lián)合順鉑方案優(yōu)于單藥阿霉素。因此，在過(guò)去的10年中AP方案一直是子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。2004年Fleming將紫杉醇引入化療方案中，選擇Ⅲ～Ⅳ期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的患者，試驗(yàn)組采用TAP方案：阿霉素45 mg/m2，順鉑50 mg/ m2，紫杉醇160 mg/m2；對(duì)照組采用AP方案：阿霉素60 mg/m2，順鉑50 mg/m2；每21 d重復(fù)，共7次。結(jié)果顯示，與AP組比較，TAP組的完全緩解率（21.6% vs。 6.8%），總有效率（56.7% vs。 33.3%）和PFS（23.9% vs。 8.3%），中位生存時(shí)間（15.3 vs.12.3個(gè)月）均有提高，但TAP組有5例患者死亡。據(jù)此認(rèn)為，TAP可作為晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療方案，但毒副反應(yīng)較大，全程需要G-CSF的支持。由于TAP較大的毒副反應(yīng)，目前臨床實(shí)踐中多數(shù)醫(yī)生喜歡采用TC （紫杉醇/卡鉑）方案代替TAP，反應(yīng)率可達(dá)60%～70%。目前正在開(kāi)展的GOG209隨機(jī)臨床試驗(yàn)，探討TAP和TC哪種方案更具優(yōu)勢(shì)，我們期待GOG209結(jié)果早日公布。

除上述標(biāo)準(zhǔn)化療方案的選擇外，尚有其他化療方案目前正在探索中。脂質(zhì)體阿霉素單藥4周療治療晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的有效率為11.5%，單藥奧沙利鉑的有效率為13.5%，多西紫杉醇周療的有效率為21%。聯(lián)合化療方案中，希臘腫瘤協(xié)作組進(jìn)行了有關(guān)紫杉醇、卡鉑聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的研究，完全緩解率達(dá)11.4%，部分緩解率達(dá)48.6%，而脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合卡鉑的化療方案有效率達(dá)59.6%。

總之，化療在子宮內(nèi)膜癌的治療中占有越來(lái)越重要的地位，但是其在臨床的應(yīng)用仍有很多問(wèn)題需要解決。對(duì)于早期子宮內(nèi)膜癌的化療應(yīng)規(guī)范入選人群及化療方案，以便各項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究之間可以進(jìn)行橫向比較。對(duì)于晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的化療，需要尋找更加高效低毒的化療方案，以及聯(lián)合放療及靶向治療，更好地改善晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的生存率。