食管癌早期診斷和手術切緣有了分子標簽

中山大學曾木圣課題組與北京大學白凡課題組有關食管癌早期病變與食管癌演化特征研究在《Nature Communications》發表。

食管癌早期診斷和手術切緣有了分子標簽

2017年9月12日，中山大學腫瘤防治中心曾木圣課題組與北京大學生物動態光學成像中心白凡課題組合作在《Nature Communications》上在線發表了題為“Genomic comparison of esophageal squamous cell carcinoma and its precursor lesions by multi-region whole-exome sequencing”的研究成果，該研究揭示了食管鱗狀上皮細胞癌的癌前病變的基因組特征及其與腫瘤的演化發展關系。

中國食管癌以鱗狀上皮細胞癌（簡稱食管鱗癌）為主，每年全世界超過二分之一的食管鱗癌病例來源于中國，廣東省是食管癌高發區。食管鱗癌的發生發展被認為是多步驟多階段過程，其中食管鱗狀上皮非典型增生被認為是食管鱗癌的癌前病變，顯著增加食管鱗癌的發生風險。然而目前對于食管鱗癌的非典型增生病變組織的研究十分有限，其基因組特征不明確，并且與食管鱗癌之間具體的克隆演化關系更是知之甚少。食管癌以手術治療為主，腫瘤切沿的鑒定仍依賴傳統病理診斷，缺乏明確的分子診斷標準。

食管鱗狀上皮非典型增生與食管鱗癌的突變圖譜

研究團隊通過對來自同一病人內的多個位置的非典型增生與浸潤癌樣本進行全外顯子測序，繪制了食管鱗狀上皮非典型增生的突變圖譜，同時探究了非典型增生與浸潤癌的克隆演化關系。另外，該研究也對取樣時非癌病人的非典型增生樣本進行了全外顯子測序，確定出了食管鱗癌發生惡性轉化起始的分子事件。

該研究發現來自食管癌病人癌旁非典型增生與食管鱗癌所含基因突變數目和拷貝數異常事件相當，而來自非癌病人的非典型增生樣本突變和拷貝數異常較少提示非癌病人的非典型增生組織在基因組層面上依然處于病變早期階段。其中，TP53基因突變或缺失及3號染色體長臂的擴增發生在病變最早期階段。

發生在抑癌基因上的“二次打擊（two-hit）”，是腫瘤發生的重要驅動事件。本研究發現TP53的突變發生在食管癌病變的起始階段。當檢測TP53的突變與雜合性缺失（loss of heterozygosity）的情況時，來自非癌病人的非典型增生樣本只出現TP53的一個等位基因的失活；相反，來自食管癌病人的浸潤癌以及癌旁非典型增生樣本則絕大多數都發生了TP53基因上的“二次打擊（two-hit）”事件。該結果揭示了TP53基因的雜合性缺失或突變都可能是促使食管鱗癌發生的起始事件，但其進一步的惡性轉化則需要該基因的完全失活。

食管鱗狀上皮細胞癌變不同階段的病理形態

這些新的發現揭示了在食管鱗癌發生發展過程中起到重要作用的驅動事件，提示食管癌手術切緣食管上皮細胞如果具有TP53失活或3號染色體長臂擴增的分子事件，可能是腫瘤術后復發的根源，這為確定食管癌手術切緣及指導術后輔助治療方案提供了重要的依據。另外，在食管高發區，胃鏡篩查是發現食管癌的重要手段，若發現不典型增生患者，當前的做法僅僅是隨訪，但隨訪本身并不能阻止病變的進展，只能是一旦不幸患上食管癌的時候，起到早期發現的作用，也是“亡羊補牢”。若能夠檢測早期分子事件，完全可以把高危的、將來及有可能發展到癌的不典型增生進行內鏡下切除，可以起到預防的作用？因而，該研究為食管鱗癌的預防、早期診斷與臨床治療帶來了新的思路。

中山大學腫瘤防治中心曾木圣教授和北京大學生命科學院生物動態光學成像中心白凡研究員為該論文的共同通訊作者。北京大學生物動態光學成像中心博士生陳西茜和中山大學腫瘤防治中心鐘茜副教授等完成了該項目的主要工作。該項研究得到了國家重點研發計劃，863計劃，國家自然科學基金委，廣東省科技廳以及北京市科委、青年千人計劃科研經費的支持。

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