中山六院聯合新加坡基因組研究所 揭示結直腸癌耐藥新機制

最新數據顯示，廣州結直腸癌的發病率為36.81/10萬，平均每天有7.5人被診斷為結直腸腸癌。全球每年約有140萬的結直腸癌新發病例，有接近70萬人死于結直腸癌。隨著生活質量的改善和飲食習慣的改變，我國結直腸癌患者越來越多。

值得注意的是，我國的中晚期結直腸癌患者比例較高，超過半數的患者需要接受手術前后的化學藥物治療（就是我們常說的“化療”）。然而，包括中山六院在內的一項多中心臨床回顧分析指出，在接受化療的患者中其實有1/3對化療藥物不敏感的甚至是有害無益的。如何辨別這部分患者，并提供更好的治療方案，一直是困擾醫生的一個臨床難題。

日前，中山大學附屬第六醫院結直腸肛門外科吳小劍主任醫師與新加坡基因組研究院于強教授在國際權威雜志《PNAS》（《美國科學院院報》）在線發表了題為“Hypoxic tumor microenvironment activates GLI2 via HIF-1α and TGF-β2 to promote chemoresistance in colorectal cancer”的合作研究成果，此次研究發現了腫瘤微環境調控結直腸癌化療耐藥的新機制，為結直腸癌化療耐藥的預測和干預提供了新的思路。

本次研究表明，缺氧的腫瘤微環境可以加強腫瘤局部成纖維細胞介導的結直腸癌化療耐藥，也就是說，這種情況下化療是起不了作用的。

學者們發現，其中，一種名為“GLI2”的生物標記在結直腸癌患者的化療耐藥中扮演著重要角色，是腫瘤組織微環境調控的重要靶點。已知，成纖維細胞是腫瘤微環境的重要組成部分，其在腫瘤細胞的侵襲、轉移和耐藥等方面均具有重要的調節作用。

上述圖片展示了腫瘤微環境對結直腸癌的作用，缺氧環境和腫瘤微環境中的成纖維細胞可以聯合促進GLI2的表達，從而提高結直腸癌細胞的“干細胞”特性，增強其對化療藥物的耐受性。

“成纖維細胞通過分泌TGFβ2促進腫瘤細胞中的GLI2表達，而缺氧的微環境則通過HIF1α發揮協同作用，進而促進了結直腸癌細胞的耐藥，”于強教授表示，“因此，如果利用藥物來聯合阻斷TGFβ2和GLI2的作用，應該可以有效逆轉腫瘤對化療的耐藥?！?/p>

“如何確定對化療是否敏感，有效避免化療的副反應，一直是我們在臨床工作中關注的問題，也是難題。”吳小劍主任醫師則表示，“利用本研究發現的分子標記，有望提前判斷患者對化療的敏感性，制定更加優化的方案”。

“對于化療不敏感的患者，能否通過用靶向藥物進行干預，提高患者的化療敏感性，是我們進一步研究的方向。”吳小劍補充到。

本次研究從“細胞-動物-臨床”多層次地闡明了微環境在結直腸癌化療耐藥中的機制，雙方團隊通過利用結直腸癌患者手術切除的腫瘤標本，分離培養了腫瘤細胞和成纖維細胞，建立了一系列的細胞和動物模型，明確了缺氧微環境對腫瘤的耐藥的調控新機制，并在結直腸癌患者標本中進一步驗證了GLI2/HIF1α/ TGFβ2對化療敏感性的預測作用。

湯硯安博士和陳鈺鋒博士為該研究的共同第一作者，吳小劍主任與于強教授為共同通訊作者。該研究主要在科技部的（中國-新加坡）國家國際科技合作專項的支持下開展。兩個團隊前期已建立了良好的合作基礎，通過此次合作更加有效地推動了“從臨床發現問題，到機制研究，再回歸臨床應用”的優勢互補的合作模式。

博士后培養導師

吳小劍 主任

中山大學附屬第六醫院副院長，結直腸外科主任醫師，美國哈佛大學麻省總醫院博士后。任中華醫學會外科學分會胃腸外科學組委員、中華醫學會外科學分會青年委員、中國醫師協會肛腸醫師分會炎性腸病學組副主任委員、廣東省精準醫學應用學會結直腸癌分會主任委員、《中華炎性腸病雜志》副主編等。長期從事結直腸癌和炎癥性腸病等消化道疾病的臨床和轉化研究。主持國家高技術研究發展計劃（863 計劃）、國家國際科技合作專項項目等多個項目。作為主要成員先后獲得過國家科學技術進步獎二等獎和廣東省科學技術進步獎一等獎。

于強 教授

“長江學者”講座教授，新加坡基因組研究院癌癥生物及藥理學資深實驗室主任，新加坡國立大學兼職教授，新加坡DUKE-NUS醫學研究院兼職教授。長期從事腫瘤分子生物學、表觀遺傳學、信號傳遞和分子藥理學研究。綜合應用功能基因組學、藥物聯合和系統生物學方法，圍繞多種腫瘤轉錄因子，在腫瘤表觀遺傳學靶標發現及藥物開發方面進行了大量創新性工作。前期主要在結直腸癌和乳腺癌分子靶標和靶向干預方面開展了系統研究，在Nat Med、Cancer Cell、Cancer Discov、Mol Cell、J Clin Invest、Nat Commun、PNAS等雜志發表論文。

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