90%甲狀腺髓樣癌晚期患者存在致病基因突變 精準靶向療法或將成里程碑

隨著近年來甲狀腺癌在全球發病率的整體上揚，引發了越來越多的關注。數據顯示，目前在中國，甲狀腺癌已成為我國發病率前十的腫瘤之一，且發病率正以每年20%的速度持續增長。

正值9月20日-22日“2019國際暨第十五屆全國頭頸腫瘤學術大會”之際，中山大學腫瘤防治中心頭頸科科主任楊安奎教授呼吁，雖然整體而言甲狀腺癌治療效果很好，甚至少數晚期患者可以長期“帶瘤生存”，但對于一部分像甲狀腺髓樣癌這樣惡性程度較高的亞型，則必須盡早引起重視。甲狀腺髓樣癌雖然發病率較低，但疾病進展較迅速，晚期患者預后并不樂觀。

楊安奎教授進一步指出，目前國際上的前沿研究正在開發針對其致病驅動基因的高選擇性抑制劑藥物，其在中國的注冊性臨床試驗也正在進行中。對于患者而言，更高療效、更低毒性的精準靶向療法未來可期。

“早診早治”是改善甲狀腺髓樣癌預后的關鍵

甲狀腺癌是頭頸部最為常見的惡性腫瘤，包括多種類型。其中甲狀腺乳頭狀癌最為高發，約占總體甲狀腺癌的80%以上，且治療效果普遍較好，大部分患者可以實現長期生存。

然而，甲狀腺髓樣癌雖然僅占所有甲狀腺癌的2%-4%，但其惡性程度卻較高。由于其特殊的生物學特性，甲狀腺髓樣癌在疾病早期就易發生頸部淋巴結轉移，且窗口期較短，如未得到及時治療，病情將在短期內迅速惡化。

因此，楊安奎教授表示，“早診早治”對于治療甲狀腺髓樣癌起到至關重要的作用，早期患者可以通過手術達到治愈。總體來說甲狀腺髓樣癌五年生存率70%左右。但晚期患者療效不佳，五年生存率僅有20%多。目前而言，對于手術已無法完全切除的局部晚期或復發轉移的患者，傳統放化療效果欠佳，且現有多靶點TKI靶向藥物療效有限。

楊安奎教授告訴記者，由于甲狀腺髓樣癌的癥狀較為隱匿，部分患者在確診時已是晚期。實際上，甲狀腺髓樣癌在臨床癥狀上，除了甲狀腺腫塊之外，部分患者還伴有腹瀉、心悸、面色潮紅等特殊表征。通常來說，除了出現以上癥狀之外，也建議有甲狀腺髓樣癌家族史的人群提高警惕并定期進行預防性篩查。

楊安奎教授接受采訪

RET突變是主要驅動基因 晚期患者90%存在突變

近年來，臨床上RET、BRAF或RAS等一系列驅動基因的發現，給甲狀腺癌患者個體化精準治療帶來明顯獲益。其中，RET 基因突變是甲狀腺髓樣癌的致病驅動基因之一。在甲狀腺髓樣癌患者中，約60%具有RET基因突變，而在晚期患者中RET基因突變的比例更高達90%。多種臨床研究已證明，能否有效抑制RET基因對于甲狀腺髓樣癌患者的緩解率、疾病控制率具有重要意義。這意味著，精準靶向療法可能在這類患者中具有巨大的治療潛力。

然而，迄今為止尚無針對RET基因變異的精準靶向藥物。現存多靶點TKI藥物對RET基因變異的治療精準性較差，且毒副作用大，導致療效有限、耐受性較差。

令人欣喜的是，針對RET驅動的甲狀腺癌靶向治療研究正不斷取得進展。據楊安奎教授介紹，國際上正在開展的一項RET特異性抑制劑臨床試驗ARROW研究就已取得了令人振奮的初步結果，甲狀腺髓樣癌患者的精準靶向治療“春天”將至。

RET靶向治療取得新突破，基因檢測或將成重要助力

ARROW研究正在國際上開展面向晚期甲狀腺髓樣癌、RET變異的晚期非小細胞肺癌或其他晚期實體瘤患者的臨床試驗。在2019 ASCO上公布的研究最新數據顯示，即便在既往已接受過卡博替尼或凡德他尼治療的 RET突變甲狀腺髓樣癌患者中，客觀緩解率也可達到63%，疾病控制率更高達94%！這對于缺乏有效標準治療的晚期甲狀腺髓樣癌患者而言，是一個令人振奮的結果。同時，該在研藥物也顯示出較好的耐受性和安全性——治療相關毒性較低且可逆，并且全部64名甲狀腺髓樣癌患者中尚未出現因不良反應導致的治療終止事件。

由于目前該領域全球沒有公認的替代治療，基于ARROW研究早期的卓越數據，美國FDA已授予該研究中的RET抑制劑“突破性療法”認定。值得一提的是，ARROW研究目前已經在中國啟動，晚期甲狀腺髓樣癌患者正是招募對象之一。

“目前國際指南一致推薦，對于現有治療手段療效欠佳的晚期腫瘤患者均可以考慮積極參加相應適應癥的臨床試驗，患者將有機會獲益。”楊安奎教授補充道，“相比現有的靶向藥物，高選擇性RET抑制劑對于以RET突變為驅動的晚期甲狀腺髓樣癌患者具有廣泛和持久的抗腫瘤作用，同時還有望克服和預防臨床耐藥性的發生。我們期待它能早日惠及更多患者。”

不過，雖然絕大部分晚期甲狀腺髓樣癌會有RET基因突變，但是對于精準靶向治療而言，明確患者的基因變異類型是一個重要的前提。然而，由于目前尚無獲批的RET選擇性抑制劑，這導致RET檢測在甲狀腺髓樣癌患者中知曉率、普及率不高。實際上，無論是現在進行中的RET抑制劑臨床試驗，或是未來甲狀腺髓樣癌精準靶向治療面世之后，針對RET基因的篩查都具有重要意義。通過RET基因檢測結果，將可以幫助醫生和患者制定個體化的治療方案，并有助于進一步確診及明確后續治療方案，以達到靶向治療的目標。

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