禮來Retevmo獲得美國FDA批準， 成為首個針對RET驅動基因的晚期肺癌和甲狀腺癌患者的療法

獲批用于治療轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）、晚期或轉移性RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）和晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌

加速批準是基于LIBRETTO-001 I/II期試驗的數據，該試驗是迄今針對RET驅動型癌癥患者規模最大的試驗

針對非小細胞肺癌腦轉移患者，注冊研究數據顯示客觀反應持久，顱內反應率高

禮來制藥2020年5月9日宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了Retevmo? （selpercatinib 40毫克、80毫克膠囊），該藥物是首個被批準專門用于治療轉染重排基因（RET）融合陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系統性治療的攜帶RET突變的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上的兒童患者，以及需要系統性治療和放射性碘治療（如適用）難治的RET融合陽性的晚期或轉移性甲狀腺癌成人和12歲及以上的兒童患者。獲益于FDA的加速審評通道，Retevmo?的此次獲批是基于LIBRETTO-001 I/II期臨床試驗的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DoR）這兩個臨床試驗終點。關于這些適應癥的后續完全批準取決于驗證性試驗對其臨床效果的確認。

Retevmo是一種口服選擇性RET激酶抑制劑。Retevmo既作用于腫瘤細胞，也可影響正常細胞，這可能導致藥物副反應的發生。

美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心早期藥物研發代理負責人、LIBRETTO-001研究牽頭研究者Alexander Drilon博士指出：“在臨床試驗中，我們觀察到大多數轉移性肺癌患者，包括難治性腦轉移患者，在使用selpercatinib治療時均出現具有臨床意義的緩解。Selpercatinib的獲批是NSCLC治療的重要里程碑，它使存在RET基因變異驅動的癌癥可以像存在激活的EGFR和ALK改變的癌癥一樣，在全病程的治療中具有靶向性。我很欣慰這些RET驅動型癌癥治療有了新的選擇。”

單臂多中心I/II期LIBRETTO-001試驗對Retevmo進行了評估，這是針對RET驅動型癌癥患者規模最大的一項臨床試驗（N=702）。該臨床試驗既納入了初治患者，也納入了經治的各種晚期實體腫瘤患者，包括RET融合陽性的NSCLC、RET突變的MTC、RET融合陽性的甲狀腺癌以及其它RET改變的實體腫瘤。主要療效結果為ORR和DoR，由獨立評估委員會評估。預設的次要研究終點包括中樞神經系統（CNS）ORR和CNS DoR。

（NR=未達到，甲狀腺癌包括：乳頭狀癌、Hurthle細胞、未分化、低分化）

在高達50%的RET融合陽性的非小細胞肺癌患者中存在腦轉移的情況。在經治的可檢測到腦轉移的NSCLC患者中，11名患者中有10名觀察到顱內病灶的緩解 （CNS ORR），所有10名患者的CNS DoR均≥6個月。

Retevmo的說明書中的警告和注意事項包括：肝毒性（肝功能異常的證據）、高血壓、QT間隔延長、出血事件、過敏反應、傷口愈合不良的風險和胚胎胎兒毒性。

在LIBRETTO-001試驗中，由于不良反應（AR）導致的停藥率為5%。最常見的不良反應（≥25%），含實驗室異常，包括口干、腹瀉、高血壓、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高、丙氨酸轉氨酶（ALT）升高、疲勞和便秘。此外，最常見的嚴重不良反應（≥2%）是ALT升高、AST升高和肺炎。沒有其他的嚴重不良反應在超過2%的患者中報告。

“大部分的甲狀腺髓樣癌及相當大比例的其它甲狀腺癌的患者都存在RET改變的情況。對于這些癌癥患者而言，selpercatinib的獲批意味著他們現在有了能夠選擇性地并強效地抑制RET的治療方案，”美國馬薩諸塞州總醫院癌癥中心頭頸癌醫學總監Lori J。 Wirth博士表示，“基于該新藥的公開數據以及我治療患者的個人經驗，這可能是一個不錯的治療選擇。”

禮來腫瘤業務總裁Anne White表示：“我們很高興Loxo Oncology公司和禮來腫瘤業務部合并后的團隊能如此迅速地為患者帶來Retevmo，這進一步表明了我們致力于為癌癥患者提供改變生命的藥物的承諾。Retevmo于2017年5月進入臨床試驗階段，現在不到三年就獲得批準，這是業界開發多項適應癥腫瘤藥物的最快時間。Retevmo的獲批對于晚期或轉移性RET驅動的肺癌和甲狀腺癌患者尤為重要，在此我們也向FDA提供的指導和幫助表示感謝！”

Retevmo僅適用于發生RET融合的晚期或轉移性NSCLC或甲狀腺癌患者，或發生RET突變的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌患者。這需要通過生物標志物檢測來確定。通過腫瘤組織活檢或液體活檢的下一代測序（NGS）可以作為確定包括RET在內的基因改變的合適的生物標志物檢測。如果無法通過NGS進行檢測，則可以使用其它生物標志物檢測方法檢測RET。目前尚無FDA已批準的可用于檢測RET融合和RET突變的測試方法。在LIBRETTO-001中，本地實驗室使用NGS、PCR或FISH前瞻性地測定了血漿或腫瘤組織中RET基因改變。免疫組織化學未被用于這些臨床試驗。

LUNGevity總裁兼首席執行官Andrea Ferris表示：“通過使用全面的生物標志物檢測，轉移性癌癥患者越來越有機會獲得根據其腫瘤的特定基因性質來量身定制的治療方法。作為第一款獲批專門用于RET驅動腫瘤患者的療法，Retevmo代表了這一發展中領域的一項重要的新進展。我們鼓勵患者向醫生詢問包括RET改變在內的廣泛的生物標志物檢測。”

Retevmo被FDA授予孤兒藥資格認定，用于治療RET融合陽性NSCLC以及治療RET融合陽性和RET突變的甲狀腺癌，包括低分化甲狀腺癌、未分化或間變性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和局部晚期或轉移性濾泡性或乳頭狀甲狀腺癌。兩項確證性的III期試驗（LIBRETTO-431和LIBRETTO-531）目前正在招募患者。

關于Retevmo? （selpercatinib）

Retevmo（selpercatinib，曾用名LOXO-292）是一種口服高選擇性的、強效RET激酶抑制劑。Retevmo能同時作用于腫瘤細胞和健康細胞，這可能引起副作用。

關于RET-驅動的癌癥

RET激酶的基因組改變包括融合和激活點突變，導致RET信號過度活躍和細胞生長不受控制。在大約2%的NSCLC中發現了RET融合；以及10-20%的乳頭狀、Hurthle細胞、未分化和低分化甲狀腺癌。激活的RET點突變約占60%散發性MTC 、90%家族性MTC 。RET融合陽性癌癥和RET突變型MTC的增殖和存活主要依賴于這種單一活化的激酶。這種依賴性，通常稱為“癌基因成癮性”，此類腫瘤受靶向RET小分子抑制劑的影響的程度非常高。RET驅動的改變很大程度上與其它致癌驅動因素互斥。

關于LIBRETTO-001

LIBRETTO-001 I/II期臨床試驗是研究RET抑制劑治療RET驅動型癌癥患者的最大規模的臨床試驗。該試驗包括劑量遞增階段（I期）和劑量擴展階段（II期）。II期試驗涵蓋主要療效結果ORR和DoR，以及預設的次要研究終點是CNS ORR和CNS DoR，這些指標是由獨立審查委員會根據《實體腫瘤反應評估標準》（RECIST v1.1）確定的。NSCLC人群研究結果已在2019年IASLC世界肺癌大會（WCLC）上發表，而甲狀腺人群研究結果已在2019年歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）大會上發表。

資料來源：

Drilon A， Lin JJ， Filleron T， et al。 Frequency of brain metastases and multikinase inhibitor outcomes in patients with RET rearranged lung cancers。 J Thorac Oncol。 2018；13（10）：1595-1601

家庭醫生在線（www.zpeb.net）原創內容，未經授權不得轉載，違者必究，內容合作請聯系：020-37617238