加強(qiáng)治療藥物監(jiān)測(cè) 合理使用生物類似藥

靶向抗腫瘤藥治療大大延長了惡性腫瘤患者的生存期，改善了生活質(zhì)量。隨著原研生物藥專利保護(hù)到期，越來越多的生物類似藥正進(jìn)入市場(chǎng)。在惠及醫(yī)患的同時(shí)，給臨床合理用藥帶來了更多的新問題。

為保障患者最大程度的獲益，中國藥理學(xué)會(huì)和中日友好醫(yī)院共同制定并發(fā)布了《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)藥學(xué)專家共識(shí)（ 2020 版）》，闡明了臨床治療中對(duì)生物類似藥進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）的必要性、個(gè)體化監(jiān)測(cè)方案要點(diǎn)、技術(shù)方法和臨床藥師參與環(huán)節(jié)等，為臨床和藥學(xué)團(tuán)隊(duì)開展“以患者為中心”的多學(xué)科癌癥治療提供支持。

中日友好醫(yī)院藥學(xué)部張相林教授表示，治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）是研究個(gè)體化藥物治療機(jī)制、技術(shù)、方法和臨床標(biāo)準(zhǔn)，將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床治療以達(dá)到最大化合理用藥的藥學(xué)臨床學(xué)科。《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)藥學(xué)專家共識(shí)（ 2020 版）》發(fā)布和實(shí)踐，有助于整體提升腫瘤治療過程中生物類似藥臨床使用的規(guī)范性，確保腫瘤治療安全合理，保證患者最大程度獲益。

“相似而不相同”

臨床聲音：類似藥經(jīng)驗(yàn)尚待積累

生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。伴隨藥品審評(píng)審批制度改革，《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》政策發(fā)布，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗等生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則密集征求意見，無不體現(xiàn)出監(jiān)管部門對(duì)生物類似藥的關(guān)注逐步提升。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國血液病學(xué)會(huì)前主任委員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科前主任沈志祥教授認(rèn)為，無論是原研生物藥價(jià)格降低，還是生物類似藥低價(jià)上市，都讓過去因?yàn)榻?jīng)濟(jì)因素?zé)o法使用藥物的患者能夠負(fù)擔(dān)得起，有助于改善藥物可及性和可支付性。

事實(shí)上，大分子生物類似藥與常規(guī)定義的“仿制藥”并不相同。由于小分子化學(xué)仿制藥主要為化學(xué)合成，分子結(jié)構(gòu)相對(duì)簡單，從研發(fā)角度可以做到“100%完全仿制”；大分子藥物空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜，加之生物類似藥是通過生物合成技術(shù)在細(xì)胞中生產(chǎn)，產(chǎn)品在制劑研發(fā)、生產(chǎn)控制、質(zhì)量管理等方面都存在較大難度。

“如果一個(gè)患者已經(jīng)開始使用原研生物藥，常規(guī)不建議給患者替換藥物。”沈志祥教授坦言，血液腫瘤治療使用原研利妥昔單抗（美羅華）已經(jīng)超過20年，相對(duì)而言生物類似藥病例數(shù)量和使用時(shí)間尚不足夠，生物類似藥臨床使用的長期經(jīng)驗(yàn)仍需積累。

生物類似藥的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異較大、藥理過程復(fù)雜，雖然在審評(píng)審批角度，已發(fā)布的部分生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則允許主要研究終點(diǎn)將客觀緩解率（ORR）等替代終點(diǎn)作為候選藥物對(duì)比參照藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但在真實(shí)的腫瘤臨床進(jìn)程中，無進(jìn)展生存（PFS）、總生存（OS）等長期療效指標(biāo)無疑是判斷腫瘤治療遠(yuǎn)期效果的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

由于生物類似藥的長期療效缺乏真實(shí)世界證據(jù)，臨床治療藥物替換、適應(yīng)癥外推等現(xiàn)實(shí)問題仍待解決。北京大學(xué)國際醫(yī)院副院長、腫瘤內(nèi)科主任梁軍教授指出，生物類似藥與原研生物藥“相似而不相同”，生物類似藥審評(píng)審批過程主要關(guān)注的是短期療效指標(biāo)，真實(shí)世界的臨床腫瘤治療主要強(qiáng)調(diào)患者的長期生存；短期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)能否轉(zhuǎn)化為長期生存獲益，這是臨床治療必須思考的問題。

浙江省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科主任王曉稼教授表示，藥品審評(píng)監(jiān)管角度將客觀緩解率（ORR）作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)能夠部分反應(yīng)臨床療效，但在藥品上市之后，從臨床治療應(yīng)用的視角，原研生物藥使用時(shí)間更長、循證數(shù)據(jù)更豐富，積累的療效和安全性數(shù)據(jù)更多，生物類似藥ORR能否轉(zhuǎn)化為PFS、能否轉(zhuǎn)化為OS，有待進(jìn)一步觀察。

“以患者為中心”

醫(yī)藥結(jié)合：藥物監(jiān)測(cè)多學(xué)科聯(lián)動(dòng)

不論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，圍繞未被滿足的臨床需求，臨床用藥的可獲得性始終是政府和社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。我國生物類似藥法規(guī)體系建立，以解決國內(nèi)患者生物制品藥物的可及性問題為主要目標(biāo)，伴隨醫(yī)保支付制度改革和原研藥品價(jià)格調(diào)整，抗腫瘤生物制品藥物的可及性和可支付性得到極大改觀。

當(dāng)前，原研藥價(jià)格已經(jīng)持續(xù)降低，臨床用藥需求得到不斷滿足。以原研曲妥珠單抗（赫賽汀）為例，自進(jìn)入2017年醫(yī)保目錄之后，赫賽汀的價(jià)格累計(jì)降幅達(dá)78%，相比曲妥珠單抗原研藥，國產(chǎn)生物類似藥在價(jià)格方面的優(yōu)勢(shì)并不十分明顯。

由于生物制劑內(nèi)在、外在的復(fù)雜性，生物類似藥無法做到與原研藥百分之百相同，基于無法完全相同的難題，生物類似藥的驗(yàn)證之路更具挑戰(zhàn)性；此外，鑒于藥物藥理復(fù)雜性、真實(shí)世界證據(jù)局限性，生物類似藥產(chǎn)品臨床應(yīng)用僅根據(jù)相關(guān)藥品說明書和臨床指南規(guī)定方案，依然難以全面保障藥物合理使用。

王曉稼教授分析認(rèn)為，生物類似藥可以模仿原研生物藥來使用，但不能認(rèn)為他們完全等同。“以赫賽汀為例，HER2陽性乳腺癌雙靶治療的‘曲妥珠單抗+帕妥珠單抗’作為藥物組合已經(jīng)證實(shí)其協(xié)同效果，處方時(shí)候，特別是治療期間貿(mào)然將曲妥珠單抗替換為生物類似藥，必須十分謹(jǐn)慎，因?yàn)樯镱愃扑幦狈εR床大樣本的數(shù)據(jù)支撐，不宜貿(mào)然替換。”

梁軍教授以貝伐珠單抗為例進(jìn)一步指出，該藥被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤治療，原研產(chǎn)品（安維汀）通過長期、大量的循證研究逐步成為多瘤種治療指南全球推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案。“生物類似藥進(jìn)行適應(yīng)癥外推，比如跨瘤種使用的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)情況；免疫原性方面，不同瘤種在生物學(xué)轉(zhuǎn)化方面存在怎樣的差別；類似藥用于不同瘤種體現(xiàn)的療效是否一致，不同瘤種的治療劑量變化是否可能引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)。這些情況都可能影響療效和安全性，需要密切關(guān)注。”

不難看出，單克隆抗體具有PK/PD復(fù)雜性、非線性動(dòng)力學(xué)、暴露差異大、非特異性途徑消除、特異性靶標(biāo)介導(dǎo)以及藥物處置個(gè)體差異大等特征，強(qiáng)化抗腫瘤生物類似藥在臨床中的個(gè)體化用藥策略極為重要，眾多研究都傾向推薦對(duì)生物類似藥開展治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）。

張相林教授介紹：“《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)藥學(xué)專家共識(shí)（ 2020 版）》圍繞抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)相關(guān)問題，如抗腫瘤生物類似藥實(shí)施TDM是否必要、個(gè)體化制定抗腫瘤生物類似藥監(jiān)測(cè)方案、抗腫瘤生物類似藥方案調(diào)整、抗腫瘤生物類似藥血藥濃度的檢測(cè)方法、藥師在抗腫瘤生物類似藥臨床治療中的作用等進(jìn)行了證據(jù)解讀，其發(fā)布和推廣將為臨床醫(yī)師和藥師在臨床真實(shí)世界開展抗腫瘤生物類似藥TDM提供指引和參考。”

張相林教授

個(gè)體化認(rèn)識(shí)、個(gè)體化技術(shù)、個(gè)體化策略在藥事管理政策指導(dǎo)下提供了務(wù)實(shí)的技術(shù)保障。TDM通過測(cè)定患者體內(nèi)的藥物暴露、藥理標(biāo)志物或藥效指標(biāo)，利用定量藥理模型，以藥物治療窗為基準(zhǔn)，制訂適合患者的個(gè)體化給藥方案，內(nèi)涵就是個(gè)體化藥物治療。

《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)藥學(xué)專家共識(shí)（ 2020 版）》有助于規(guī)范化生物類似藥的藥物監(jiān)測(cè)，務(wù)實(shí)推進(jìn)個(gè)體化策略，從藥學(xué)技術(shù)上尋找合理使用的方法，為臨床治療提供積極支持。單克隆抗體藥物必須考慮藥理的復(fù)雜性以及患者自身的差異性，基于生物類似藥真實(shí)世界證據(jù)的局限，必然存在未知的不確定性；合理使用抗腫瘤藥物，延長惡性腫瘤患者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，這是臨床治療用藥的核心目標(biāo)。

沈志祥教授

生物類似藥和原研生物藥之間的特殊關(guān)系，促使臨床團(tuán)隊(duì)和藥學(xué)團(tuán)隊(duì)的溝通非常密切，圍繞生物類似藥和原研生物藥的差異，適應(yīng)癥外推、臨床替換、免疫原性問題等，藥學(xué)團(tuán)隊(duì)的建議給臨床診療帶來了非常大的指導(dǎo)意義。

《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)藥學(xué)專家共識(shí)（ 2020 版）》發(fā)布意義重大：第一，對(duì)于生物類似藥可能出現(xiàn)的使用問題，和原研生物藥可能存在的差異，內(nèi)容中做了比較清晰的介紹；第二，有利于推廣和宣教生物類似藥合理用藥的理念和標(biāo)準(zhǔn)，讓更多醫(yī)生規(guī)范掌握生物類似藥的合理使用規(guī)范；第三，生物類似藥的合理用藥體系也會(huì)隨著《共識(shí)》修訂而逐步得到完善。

王曉稼教授

藥學(xué)團(tuán)隊(duì)參與到多學(xué)科診療和患者管理當(dāng)中，讓臨床團(tuán)隊(duì)更加清楚生物類似藥的藥理學(xué)、藥效學(xué)等特性，讓臨床醫(yī)生更加重視生物類似藥臨床使用的療效和風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)臨床醫(yī)生遇到藥物問題的時(shí)候能夠更快的找到解決辦法。

《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)藥學(xué)專家共識(shí)（ 2020 版）》發(fā)布，讓臨床醫(yī)生清晰地認(rèn)識(shí)到生物類似藥的上市給臨床治療增加了一種新的選擇，同時(shí)也從多個(gè)維度提示處方行為需要嚴(yán)謹(jǐn)和慎重；在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生有必要按照《共識(shí)》要求，合理使用生物類似藥，避免處方替換或外推適應(yīng)癥的隨意性。

梁軍教授

由于生物類似藥與原研生物藥的顯著差異及其療效循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)缺乏，因此需要非常謹(jǐn)慎對(duì)待生物類似藥。藥學(xué)團(tuán)隊(duì)針對(duì)生物類似藥的檢測(cè)和監(jiān)控非常重要，圍繞藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，結(jié)構(gòu)變化、免疫原性變化檢測(cè)，臨床團(tuán)隊(duì)離不開藥學(xué)團(tuán)隊(duì)提供的協(xié)助和支持。

《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)藥學(xué)專家共識(shí)（ 2020 版）》發(fā)布意義重大。從生物類似藥用藥開始到用藥結(jié)束的全過程，藥學(xué)團(tuán)隊(duì)都為臨床團(tuán)隊(duì)的治療決策提供了有力幫助，極大程度保障了生物類似藥使用的療效和安全，有助于幫助臨床醫(yī)生客觀認(rèn)識(shí)生物類似藥，從而規(guī)范合理使用生物類似藥。非常期待藥學(xué)團(tuán)隊(duì)能夠和臨床團(tuán)隊(duì)攜手，共同讓腫瘤生物藥治療的合理用藥道路走得更加穩(wěn)健，最大程度讓患者獲益。

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