徐瑞華教授團隊研究成果助力食管癌免疫治療精準化：晚期食管癌迎來生存新希望

近日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊在腫瘤學國際頂尖期刊Cancer Cell在線發表了晚期食管鱗癌免疫治療方面最新的前瞻性轉化研究成果。在這項研究中，徐瑞華教授團隊基于JUPITER-06研究的基因測序數據，建立了以基因組特征為依據的Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification （EGIC）分型，拓寬了晚期食管鱗癌（ESCC）一線“PD-1抗體+化療”模式的生物標志物探索方向，為晚期食管鱗癌提供了新的免疫治療決策手段。

徐瑞華教授介紹，原來的治療方案已由1+1（1個免疫藥加1套化療）變成2+1（2個免疫藥加1套化療），可見科學的進步在不斷更新迭代，團隊通過這次研究分析，對整個食管癌的精準免疫治療給出了一個更好、更細致的答案，為下一步治療帶來非常大的幫助，使食管癌的患者在治療過程中大大獲益。

該研究獲得了國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學科學與健康科技創新工程、廣東省科技計劃、廣州市科技計劃等項目的資助。中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授、王峰教授為該論文的共同通訊作者；陳衍行博士研究生、王梓賢副主任醫師、金穎副主任醫師、趙齊副研究員為共同第一作者。

（徐瑞華教授團隊）

晚期食管癌威脅生命健康 團隊突破性成果提升疾病療效

王峰教授表示，我國的食管癌患者有90%以上都是鱗癌類型，近年來食管癌的發病率和死亡率都位于惡性腫瘤的前5名。長期以來，對于晚期食管鱗癌的治療以單純化療方案為主，但患者的中位生存期不到12個月，生存獲益有限，預后不佳。

近年來，多項大型3期隨機對照研究（KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06、ORIENT-15、RATIONALE-306、ASTRUM-007）證實了“PD-1抗體+化療”模式用于晚期食管癌一線治療的療效。其中，JUPITER-06研究數據顯示，相比于單純化療，特瑞普利單抗（PD-1抗體）聯合化療（紫杉醇+順鉑）一線治療晚期食管鱗癌患者可以顯著改善其無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），降低死亡風險達42%。基于這一突破性成果，特瑞普利單抗聯合紫杉醇及順鉑的方案已成為晚期ESCC的一線標準治療方案。

然而，KEYNOTE-590、CheckMate-648研究結果顯示，PD-L1低表達患者接受PD-1單抗聯合化療未顯示出顯著優于單純化療的臨床獲益。為此，徐瑞華教授團隊前期對JUPITER-06研究開展了基于PD-L1表達水平的亞組分析，結果顯示PD-L1高表達和低表達的患者在化療基礎上聯合PD-1抗體治療均能顯著獲益。此外，研究團隊對相同領域的五項3期臨床試驗進行了薈萃分析，進一步驗證了這一結論。

這一研究成果表明：在“PD-1抗體+化療”的治療模式下，PD-L1表達水平作為療效標志物的應用價值有限，亟需尋求更為可靠的療效標志物。面對此困境，徐瑞華教授團隊基于JUPITER-06臨床隊列開展了前瞻性臨床轉化研究，對研究中486名食管鱗癌患者的治療前腫瘤組織進行了全外顯子測序，探索“PD-1抗體+化療”模式下的療效標志物及精準治療策略。

構建新分型 再獲新突破

既往研究發現，拷貝數變異和突變事件發生的先后關系會影響變異肽段和野生型肽段表達的相對豐度，從而影響突變的免疫原性。研究團隊首先根據克隆性突變發生區域的拷貝數變異（CNA）情況對其做出分類和進一步區分，結果顯示，具有高ccTMB的患者從化療聯合PD-1抗體中的獲益顯著優于低ccTMB的患者，在國際上首次證實了優化的免疫原性指標在“PD-1抗體+化療”模式下可作為可靠的療效標志物。

（EGIC分型的構建以及不同EGIC分型的患者的治療獲益）

同時，研究團隊分析了HLA基因型和化療聯合PD-1抗體獲益的關系，并且發現HLA-B和HLA-II的多樣性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化療聯合PD-1抗體的正性療效預測標志物，聯合ccTMB可以進一步構成優化的免疫原性指標，提高預測效能。部分基因組致瘤變異已被證實與PD-1抗體單藥耐藥相關。研究團隊通過對顯著突變基因和顯著發生拷貝數變異的篩選，發現TET2突變，PIK3CA突變，染色體1q21.3區段擴增和染色體22q11.21區段擴增與ESCC患者對化療聯合PD-1抗體耐藥相關。

王峰教授表示，免疫原性和風險致瘤變異是腫瘤基因組影響免疫治療獲益的兩方面因素。為此，研究團隊進一步將上述鑒定的免疫原性指標和風險致瘤變異進行了整合，構建了EGIC分型：EGIC1型、EGIC2型、EGIC3型，其中75%的EGIC1型患者在化療聯合PD-1抗體治療中獲得持續性獲益，且生存曲線的拖尾效應明顯。

“這是非常創新性的發現，構建了依據的分型，準確地區分了患者對于化療聯合免疫治療的獲益。我們可以充分利用腫瘤的基因組信息去指導患者的精準免疫治療，那么未來也會對臨床實踐產生一些相應的影響。更加重要的是，我們看到對EGIC2型、EGIC3型患者，亟需進一步提高它的療效。這也是目前我們團隊正在做的事，建立相應的靶點，并且探索耐藥的相關機制，提高這部分患者的免疫治療的獲益。”