Dato-DXd可改善既往接受過治療的非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期

關(guān)鍵III期臨床研究TROPION-Lung01的陽性結(jié)果表明，與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療-多西他賽相比，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)在接受過至少一種療法的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，主要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存期(PFS)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。

這些結(jié)果于西班牙馬德里舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)(ESMO)2023年大會(huì)(LBA12)的主席研討會(huì)期間，在Dato-DXd兩場(chǎng)報(bào)告中的第二場(chǎng)對(duì)外公布。

Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一種獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向 TROP2 的 DXd 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

據(jù)盲態(tài)獨(dú)立中央審查(BICR)的評(píng)估，與多西他賽相比，Dato-DXd將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了25%（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]0.75；95%置信區(qū)間[CI]0.62-0.91；p=0.004）。使用Dato-DXd治療的患者，中位PFS為4.4個(gè)月，而使用多西他賽治療的患者，中位PFS為3.7個(gè)月。結(jié)果還顯示，接受Dato-DXd治療的患者，客觀緩解率(ORR)為 26.4%，而接受多西他賽治療的患者，其ORR為12.8%。

在非鱗狀NSCLC患者當(dāng)中，Dato-DXd表現(xiàn)出具有臨床意義的獲益，根據(jù)BICR的評(píng)估，與多西他賽相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%（HR 0.63；95% CI 0.51-0.78）。使用Dato-DXd治療的患者，中位PFS為5.6個(gè)月，而使用多西他賽治療的患者，中位PFS為3.7個(gè)月。Dato-DXd組觀察到的確認(rèn)ORR為31.2%，包括4例完全緩解(CR)，而多西他賽的ORR為12.8%，且沒有患者達(dá)到CR。Dato-DXd并未表現(xiàn)出對(duì)鱗狀NSCLC患者的PFS獲益。

雙主要終點(diǎn)中的另外一個(gè)總生存期(OS)的中期結(jié)果顯示，在總?cè)巳海℉R 0.90；95% CI 0.72-1.13）和非鱗狀腫瘤患者（HR 0.77 95% CI： 0.59-1.01）中，Dato-DXd優(yōu)于多西他賽，然而，在數(shù)據(jù)截止時(shí)結(jié)果尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將在最終分析中評(píng)估OS。

該臨床試驗(yàn)的研究者、加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)療中心胸內(nèi)腫瘤專家Aaron Lisberg博士表示：“晚期非小細(xì)胞肺癌患者從目前的標(biāo)準(zhǔn)二線治療多西他賽中獲益有限，且該療法毒性較大。使用Dato-DXd觀察到無進(jìn)展生存期的改善，尤其是針對(duì)非鱗狀患者。而與多西他賽相比，這種抗體偶聯(lián)藥物所帶來的耐受性方面的改善，對(duì)肺癌患者而言是一個(gè)重大進(jìn)步。”

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“Dato-DXd對(duì)于我們預(yù)想的未來至關(guān)重要，抗體偶聯(lián)藥物不但會(huì)改善并且最終取代多種癌癥類別中根深蒂固的標(biāo)準(zhǔn)治療，例如化療。TROPION-Lung01的結(jié)果首次證明，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，抗體偶聯(lián)藥物相較于傳統(tǒng)化療，可以延緩疾病進(jìn)展或死亡。與化療相比，Dato-DXd的治療中嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也較低，這一點(diǎn)尤其值得注意。”

在TROPION-Lung01試驗(yàn)中，Dato-DXd沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。Dato-DXd的中位治療持續(xù)時(shí)間為4.2個(gè)月，而多西他賽的中位治療持續(xù)時(shí)間為2.8個(gè)月。在Dato-DXd組和多西他賽組中，分別有25%和41%的患者發(fā)生3級(jí)或以上的治療相關(guān)不良事件(TRAE)。最常見的3級(jí)或以上的TRAE是中性粒細(xì)胞減少癥（1%、23%）、口腔炎（6%、1%）、貧血（4%、4%）、無力（3%、2%）、惡心（2%、1%）和疲勞（1%、2%）。

在Dato-DXd組和多西他賽組中，分別有3%和1%的患者發(fā)生了3級(jí)或更高級(jí)別的藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病(ILD)事件。在Dato-DXd組中，有七起5級(jí)ILD事件(2%)被獨(dú)立委員會(huì)判定為與藥物相關(guān)。治療研究者認(rèn)為其中四例病例的主要死亡原因歸因?yàn)榧膊∵M(jìn)展所致。在七起判定的5級(jí)ILD事件中，四起(1.7%)發(fā)生在非鱗狀NSCLC患者中，三起(4.6%)發(fā)生在鱗狀NSCLC患者中。在多西他賽組中，發(fā)生了1例經(jīng)判定與藥物相關(guān)的5級(jí)ILD事件(0.3%)。

按腫瘤組織學(xué)分類的患者入組情況，各個(gè)治療組與現(xiàn)實(shí)世界的發(fā)病率相一致，Dato-DXd組和多西他賽組中分別有78%和77%的患者患有非鱗狀癌。在兩個(gè)組中，17%的患者的腫瘤表達(dá)有可靶向的基因組改變，例如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變。截至2023年3月29日的數(shù)據(jù)截止，52名患者仍在接受Dato-DXd治療，17名患者仍在接受多西他賽治療。

TROPION-Lung05研究結(jié)果

II期臨床研究TROPION-Lung05的初步結(jié)果顯示，Dato-DXd在重度經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中表現(xiàn)出了令人鼓舞的抗腫瘤活性，這些患者具有可靶向的基因組改變，其中包括EGFR突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排。這些數(shù)據(jù)已在10月21日星期六舉辦的ESMO 2023大會(huì)(1314MO)上公布。

在總試驗(yàn)人群(n=137)中，Dato-DXd的確認(rèn)ORR為35.8%，包括4例CR和45例部分緩解，疾病控制率(DCR)為78.8%。中位PFS為5.4個(gè)月。在占比最大的亞組——EGFR突變患者(n=78)中，Dato-DXd的ORR為43.6%，DCR為82.1%。

最常見的3級(jí)或以上的TRAE為口腔炎（10%）、貧血（6%）、食欲下降（4%）和疲勞（4%）。有五起ILD事件(4%)被獨(dú)立委員會(huì)判定為與藥物相關(guān)，其中包括四起1或2級(jí)事件和一起5級(jí)事件。

關(guān)于非小細(xì)胞肺癌

每年全世界約有100多萬人被診斷為晚期NSCLC。2,3 約30%和70%的NSCLC腫瘤分別為鱗狀或非鱗狀組織學(xué)腫瘤，后者包括腺癌和大細(xì)胞癌。雖然免疫治療和靶向治療改善了一線治療的結(jié)果，但大多數(shù)患者最終會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展并接受化療。4-6數(shù)十年以來，在缺乏其他治療選擇的情況下，盡管療效有限且伴有已知副作用，但化療一直是晚期NSCLC患者可用的最后的治療方式。

TROP2是一種跨膜糖蛋白，在大多數(shù)NSCLC腫瘤中廣泛表達(dá)。目前尚無TROP2靶向的ADC獲批用于治療肺癌。