Datopotamab deruxtecan顯著延長HR 陽性、HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期

關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)TROPION-Breast01顯示，針對既往接受過內(nèi)分泌治療且至少一種全身系統(tǒng)性治療、無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體-2（HER2）低表達(dá)或陰性（IHC 0，IHC 1+或IHC 2 + / ISH-）乳腺癌患者，與研究者選擇的化療相比，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在無進(jìn)展生存期（PFS）方面表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與臨床意義的改善。

這些結(jié)果已在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上對外發(fā)布，并被入選大會(huì)主席研討會(huì)兩篇最新研究成果發(fā)布中的第一篇（摘要 # LBA11）。

Datopotamab deruxtecan是一款靶向TROP2的DXd抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)。

在雙重主要終點(diǎn)分析中，與研究者選擇的化療相比，datopotamab deruxtecan將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了37%（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] 0.63 ; 95%置信區(qū)間 [CI] 0.52-0.76; p<0.001）。datopotamab deruxtecan治療組患者的中位PFS為6.9個(gè)月，而化療組患者的中位PFS為4.9個(gè)月。研究者在各亞組中觀察到一致的PFS獲益。研究結(jié)果還顯示，datopotamab deruxtecan治療組的患者確認(rèn)客觀緩解率（ORR）為36.4%，而化療組患者的ORR為22.9%。 

在總生存期（OS）主要終點(diǎn)上，datopotamab deruxtecan的中期結(jié)果在數(shù)值上優(yōu)于化療（HR 0.84; 95% CI 0.62-1.14）。但在此數(shù)據(jù)截止時(shí)，結(jié)果并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。評估OS的試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

馬賽諸塞州綜合醫(yī)院癌癥中心乳腺癌研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授，TROPION-Breast01試驗(yàn)的研究者Aditya Bardia博士表示：“盡管內(nèi)分泌療法最初可以帶來獲益，但大多數(shù)HR陽性、HER2低表達(dá)或陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者最終將經(jīng)歷疾病進(jìn)展，需要額外的化療治療。在TROPION-Breast01試驗(yàn)中，datopotamab deruxtecan將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了三分之一以上，與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件總體也少于標(biāo)準(zhǔn)化療。這些結(jié)果表明，這款藥物有潛力成為這些患者的全新標(biāo)準(zhǔn)療法，從而滿足巨大的未盡醫(yī)療需求。”

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“憑借來自TROPION-Breast01試驗(yàn)的這些結(jié)果，datopotamab deruxtecan有望大幅提升HR陽性、HER2低表達(dá)或陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療預(yù)期，為這些既往接受過內(nèi)分泌療法和至少一種化療的患者群體提供一款高療效、耐受性良好的治療選擇。我們期待繼續(xù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，以期盡快將這款靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物帶給符合條件的患者。”

第一三共研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Ken Takeshita表示：“TROPION-Breast01試驗(yàn)發(fā)布了這些具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的結(jié)果，證明datopotamab deruxtecan可以成為HR陽性、HER2低表達(dá)或陰性的晚期乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療后的潛在新標(biāo)準(zhǔn)療法。這些結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了第一三共的DXd抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)在TROP2等其他靶點(diǎn)上的可移植性。我們期待為乳腺癌患者帶來潛在治療選擇。”

Datopotamab deruxtecan的安全性優(yōu)于化療，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。在datopotamab deruxtecan治療組和化療組中，3級或更高級別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為21%和45%。最常見的3級或更高級別的TRAE包括中性粒細(xì)胞減少（1%，31%）、口腔炎（6%，3%）、疲勞（2%，2%）和貧血（1%，2%）。在datopotamab deruxtecan治療組中，所有級別間質(zhì)性肺病（ILD）的發(fā)生率較低（3%），大多數(shù)為低級別事件。有一個(gè)5級ILD事件被獨(dú)立委員會(huì)判斷為與藥物有關(guān)。在該病例中，患者的死亡主因被治療研究者判定為疾病進(jìn)展。

在接受內(nèi)分泌治療后，datopotamab deruxtecan治療組和化療組患者最常見的既往治療包括一種（63%，61%）至兩種（37%，38%）化療以及CDK4 / 6抑制劑（82%，78%）。2023年7月17日（數(shù)據(jù)截止日），93名患者仍在接受datopotamab deruxtecan治療，39名患者仍在接受化療。

阿斯利康和第一三共正在開展兩項(xiàng)III期試驗(yàn)，評估datopotamab deruxtecan治療三陰性乳腺癌（TNBC）的結(jié)果。在TROPION-Breast02中，datopotamab deruxtecan對照化療用于初治局部復(fù)發(fā)性無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，這些患者不適合接受抗PD1 / PD-L1治療。在TROPION-Breast03中，datopotamab deruxtecan聯(lián)合或不聯(lián)合durvalumab對照研究者選擇的治療，用于新輔助治療后存在殘留疾病的I-III期TNBC患者。

關(guān)于HR陽性乳腺癌

乳腺癌是最常見的癌癥，也是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。2020年有超過200萬人被診斷為乳腺癌，全球有近68.5萬人因此死亡。

當(dāng)腫瘤的雌激素和/或孕激素受體檢測呈陽性、且HER2 呈陰性或低表達(dá)（HER2 評分為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）時(shí)2,3，乳腺癌被分類為 HR 陽性、HER2 低表達(dá)或陰性。HR 陽性、HER2 低表達(dá)或陰性乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，占診斷病例的 65% 以上。

這些患者的標(biāo)準(zhǔn)初始治療是內(nèi)分泌療法，但大多數(shù)晚期疾病患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性，亟需其他治療選擇。僅30% HR 陽性、HER2 低表達(dá)或陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者在診斷后預(yù)期存活超過五年。

TROP2在不同類型的實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)，包括在HR陽性、HER2低表達(dá)或陰性的乳腺癌中。TROP2 表達(dá)與乳腺癌患者的腫瘤進(jìn)展加速和生存期縮短相關(guān)。