哈爾濱血液腫瘤研究所：血液腫瘤臨床研究進展解讀

2012-06-18 10:25:22 家庭醫生在線

　　急性早幼粒細胞白血病

　　APL 現已成為可以治愈的白血病之一。2011 年中華血液學會白血病學組發布了中國APL 治療指南，首次將全反式維甲酸(ATRT)和三氧化二砷(ATO)雙誘導治療寫入APL指南。

　　在歐美國家，APL 誘導分化治療仍以RTRA 誘導治療為主，然后采用蒽環類藥物聯合治療，使70% APL 患者獲得10 年無病生存(DFS)，而低危組患者10 年無病生存可達到90%。中國學者習慣在APL 治療中加入維持治療，這樣可提高APL的治愈率，但缺乏多中心循證醫學證據。

　　ATO 是治愈APL 的主要誘導分化凋亡藥物，它主要作用于PML-RARα 融合基因，直接作用于APL的致病基因蛋白，可使APL 獲得治愈。我國哈爾濱學者首先應用ATO 治療APL獲成功后，美國研究者證實了ATO 療效。同時中國學者應用ATO 治療復發難治APL 也獲得了較好療效，已成為全世界治療復發APL 的金標準方案。

　　ATRT 主要是通過改變基因轉錄誘導分化，而ATO 主要是通過改變蛋白質組誘導凋亡，二者有協同作用。因此中國學者采用ATRT 聯合ATO 進行雙誘導治療，完全緩解(CR)率達96%，5 年DFS 率達90%。2012 年，中國將開始對APL 雙誘導及維持、鞏固治療進行大規模的臨床研究，期待著臨床結果及進展。

　　多發性骨髓瘤

　　近年來MM 治療取得了突破性進展，過去造血干細胞移植明顯提高了MM 臨床療效，中位生存期達到5 年。隨著靶向治療藥物的臨床應用，MM 中位生存期提高了50%。

　　65 歲以下患者的治療

　　由于靶向藥物治療進展及聯合ASCT 可使65 歲以下的患者獲得較長生存6~15 年，中位生存期可達到10 年。

　　意大利研究小組比較了VTD 方案(硼替佐米+ 沙利度胺+ 地塞米松)與TD 方案(沙利度胺+ 地塞米松)的療效，結果顯示VTD組無論在ASCT 前(ORR：94% vs. 79%;CR/nCR：32% vs. 12%)還是ASCT 后(CR/nCR：55% vs. 32%，P<0.001)均療效最顯著，并且2 年的無疾病進展期(PFS)明顯延長(VTD組為90%，TD 組為80%，P<0.009)。

　　最近進行的硼替佐米聯合雷利度胺、地塞米松的Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗，入組68 例初治患者均達到緩解，其中74% 的患者達到良好的部分緩解(PR)，CR/nCR 為44%，且緩解率與細胞遺傳學不良無關，僅有3% 患者發生Ⅲ度以上周圍神經病變及靜脈血栓形成，這些毒性反應均可控制。

　　法國和英國的骨髓瘤研究小組進行前瞻性隨機臨床試驗比較高劑量化療(HDT，美法侖200mg/m2)隨后行ASCT 與標準劑量化療(SDT)的療效，結果顯示前者OS 得到延長，并且有部分MM 患者生存期超過了10 年。

　　異基因移植給MM 患者提供了治愈的可能，但同時也伴隨著高的移植相關死亡率(TRM，30%~50%)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)患病率，因此異基因移植目前僅被用于臨床試驗中，而不能廣泛應用于臨床。

　　老年患者治療

　　對于初治老年MM患者或不合適高劑量化療的MM 患者，多項隨機臨床試驗比較了MPT方案(美法侖+ 潑尼松+ 沙利度胺)和MP 方案(美法侖+ 潑尼松)的療效，顯示MPT 組的PR 率(42%~76%vs. 28%~48%)、nCR(15%~47% vs. 6%~8%)及PFS 均明顯好于MP組，僅有2 項試驗提示MPT 方案可以提高OS，這些結果支持MPT 可作為疾病治療方案。

　　此外大量的臨床研究顯示，VMP 方案(硼替佐米+ 美法侖+ 潑尼松)、VMPT 方案(硼替佐米+ 美法侖+潑尼松+ 沙利度胺)、MPR 方案( 美法侖+潑尼松+ 雷利度胺)等在治療初治老年MM患者方面均有令人滿意的療效。

　　復發性患者治療

　　大劑量傳統藥物化療是常見的針對復發性MM的治療措施，DCEP 方案( 地塞米松+ 環磷酰胺+ 依托泊苷+ 順鉑)或DT-PACE 方案(地塞米松+ 沙利度胺+ 順鉑+ 多柔比星+ 環磷酰胺+ 依托泊苷)已經被廣泛用于復發性疾病的治療，挽救性聯合化療ORR 為30%~60%。Trieu 報告了一組每周用環磷酰胺及隔日服用潑尼松治療復發性MM 的數據，總緩解率41%，中位PFS 為18.6 個月，OS 為28.6 個月。

　　新的靶向治療藥物相互聯合或與細胞毒藥物聯合可為復發/ 難治性MM患者提供最佳緩解機會，RVD 方案( 雷利度胺+硼替佐米+ 地塞米松)ORR 達84%。成功的組合范例包括：硼替佐米聯合雷利度胺;硼替佐米聯合沙利度胺;硼替佐米聯合多柔比星、地塞米松等。

　　新藥研發

　　為提高MM患者生存，第二代蛋白酶體抑制劑包括Carfilzomib、Salinosporamide、MLN9708、CEP18770及ONX0912 已進入臨床試驗。

　　新一代免疫調節劑CC-4047(Pomalidomide)在臨床試驗中安全有效，表現出治療復發性MM 的潛力。Lacy 等對60例復發性MM 患者的研究顯示，總緩解率為63%，其中對雷利度胺耐藥者的緩解率是40%。繼之，另一項研究增加Pomalidomide的劑量，結果顯示，對雷利度胺和硼替佐米耐藥的復發性MM 總有效率為28%。

　　骨髓增生異常綜合征

　　阿扎胞苷和地西他濱已被推薦為IPSS 中危-2 和高危MDS 患者的一線治療。造血干細胞移植依然是迄今唯一可望治愈MDS 的方法。

　　中高危患者治療選擇

　　以前臨床試驗更新分析結果表明，去甲基化藥物療效好于低劑量阿糖胞苷，接受去甲基化藥物治療有效的患者應持續接受治療。此外，MDAnderson 癌癥中心報道了一項隨機開放標簽Ⅱ期臨床試驗結果，用小劑量地西他濱(20mg/m2/d，皮下注射，d1~3 或d1、8、15，28 d 為1 個療程)治療國際預后評分(IPSS)低危和中危-1 患者，約40% 的紅細胞/ 血小板輸注依賴的患者在治療后可脫離輸注。去甲基化藥物與組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑有幾項Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗初步報告已完成。去甲基化藥物正在探索的新應用途徑有：用于高危AML 的維持治療，作為擬接受異基因造血干細胞移植(allo-SCT)MDS 患者移植前的預激治療，allo-SCT 后的維持治療，allo-SCT 后復發患者的治療，作為免疫調節劑誘導Tregs、APC和MAGE 抗原。

　　Alan List 研究組對IPSS 較低危和較高危組MDS 患者回顧性分析結果發現，血清鐵蛋白>1000 μg/L 是其獨立不良預后因素，接受去鐵治療患者OS 顯著好于未接受去鐵治療的患者。Parikh 等對迄今文獻報道的13 個免疫抑制劑治療MDS 的臨床試驗共358 例患者分析后得出以下結論：不考慮患者骨髓的增生程度和紅細胞輸注依賴時間，免疫抑制劑應作為年齡<60 歲、IPSS 低危和中危-1 患者的治療選擇之一。對免疫調節劑雷利度胺臨床試驗患者的隨訪結果證實該藥并不會增加患者AML 的轉化風險。

　　造血干細胞移植治療

　　SCT 依然是迄今唯一可望治愈MDS 的方法。Tanaka 報道了allo-SCT 與去甲基化藥物治療MDS 的病例對照研究結果，兩組患者的中位生存期分別為26個月和25 個月，8 年OS 率分別為24% 和23%。在該回顧性研究中，allo-SCT 較去甲基化藥物并未顯著改善患者的生存。

　　減低劑量預處理(RIC)可使更多的MDS 患者接受SCT，Koreth 等采用Markov決策模式分析結果表明60~70歲原發MDS 患者及IPSS 中危2/ 高?；颊弑M早接受RIC移植可生存獲益，而對于低危和中危-1 患者則不是可供選擇的治療策略。

　　急性髓系白血病

　　AML 標準化療方案對于55 歲以下患者已取得很好的臨床療效，5 年的總生存(OS)已達到40%，但仍有60% 患者療效不佳，如何進一步提高療效，尚需做大量臨床研究工作。

　　年輕AML 患者的治療

　　ATRA 聯合常規化療

　　德國學者報道了應用ATRA聯合常規化療治療550 例60 歲以下AML 患者的多中心臨床試驗AMLSG 07-04。

　　結果顯示，與對照組相比，NPM1 突變患者無事件生存(EFS) 和OS 明顯改善。兩組患者的不良反應發生率和嚴重程度無明顯差別。

　　結果提示，對AML NPM1 突變患者采用ATRA協同化療可獲長期無病生存。

　　定時序貫策略

　　兒童腫瘤協作組采取另外一種劑量強化策略，即無論第一個誘導方案療效如何，均在規定的時間點給予第二個誘導方案。這種定時序貫策略利于患者獲得CR，改善OS。

　　德國AML 研究組(AMLSG)觀察了類似策略在成年患者中的療效。該研究入組172 例患者，間隔11~12 d給予兩次s-HAM( 序貫大劑量阿糖胞苷聯合米托蒽醌)治療，劑量為HAM 方案劑量的83%，而不是第一次化療血細胞計數恢復后再開始第二次。結果顯示，143 例(83%)有效，62% 達到CR，22% 達到CRi(CR 伴血小板不完全恢復)，75 例患者能夠進行緩解后治療。盡管隨訪時間僅13 個月，OS 卻是令人印象深刻。這種策略稱作“定時序貫療法”，目的是殺傷處于細胞周期中的白血病細胞。

　　“3+7”方案

　　法國急性白血病協會最近的一項臨床試驗(ALFA 9000)結果表明，增強劑量的“3+7”誘導方案(柔紅霉素80 mg/m2 ×3d，阿糖胞苷200 mg/m2 ×7 d)，與雙誘導或定時序貫療效相同。該研究的3 組患者鞏固治療均為氨吖啶聯合阿糖胞苷，及米托蒽醌聯合阿糖胞苷和依托泊苷。除定時序貫組50 歲以下的患者無復發生存(RFS)率有所提高外，3 組患者OS 沒有差異，“3+7” 方案療效不劣于其他治療策略，且簡單易行、并發癥少、中性粒細胞缺乏時間和住院天數縮短，因此更具優勢。

　　大劑量蒽環類藥物

　　西部腫瘤協作組(SWOG)的研究結果表明，年輕AML 患者給予大劑量柔紅霉素(70 mg/m2/d，共3 d)獲得良好的CR 率。

　　癌癥和白血病協作組B(CALGB)的Ⅰ / Ⅱ期臨床研究中，提高了柔紅霉素和依托泊苷劑量，阿糖胞苷劑量不變，加或不加多藥耐藥逆轉劑PSC 833(Valspodar)，結果顯示柔紅霉素95mg/m2 安全且可提高CR 率。

　　東部腫瘤協作組(ECOG) 入組647 例患者探索標準劑量阿糖胞苷聯合柔紅霉素45 或90 mg/m2×3 d 的療效(E1900 研究)。結果顯示，大劑量組CR 率為70.6%，標準劑量組為57.3%。各分子/ 細胞遺傳學亞組中，大劑量組的緩解率類似于或高于標準組。蒽環類劑量的增加使得該組患者得以進行緩解后治療，包括兩個周期大劑量阿糖胞苷，及此后隨機接受吉妥珠單抗或自體造血干細胞移植(ASCT)。CR 率的提高使得OS 率顯著提高，尤其改善了那些具有良好或中等細胞遺傳學特征患者的生存，及50 歲以下患者的生存。

　　大劑量阿糖胞苷

　　大劑量阿糖胞苷誘導是AML 初治患者的另一選擇。標準劑量阿糖胞苷為100~200mg/m2，連續滴注7 d。大劑量阿糖胞苷則為18~24 g/m2，分4~6 d 給予。結果顯示RFS 提高。但最近的薈萃分析表明，誘導方案使用大劑量阿糖胞苷并不改善OS。

　　歐洲學者報道比較大劑量阿糖胞苷(HD-AraC，3 g/m2/12 h ×4 d)聯合柔紅霉素(50 mg/m2/d ×3 d)和依托泊苷(50 mg/m2/d ×5 d)與標準劑量阿糖胞苷(SD-AraC，100 mg/m2/d ×10 d) 治療61 歲以下初治AML 患者療效和安全性的多中心臨床試驗EORTC-LG 和 GIMEMA?；颊唠S機分入SD-AraC組(969例)或HD-AraC組(973 例)，隨訪6 年。結果顯示，經過1~2 個療程的誘導化療，SD-AraC 組的CR 為 71.9%，HDAraC組CR 為78.7%(P=0.002)，但兩組患者的OS( 38.7% vs. 42.5%)和無進展生存(PFS：41.5% vs. 44.7%)無明顯差異。但按年齡分層為>45 歲和<46 歲的分析結果顯示，<46 歲年齡組中，SD-Ara-C 組 6 年OS 為43.4%，HD-Ara-C 組OS 為51.9%(P=0.009)。而>45 歲年齡組中，SD-Ara-C 與HD-Ara-C組的6 年OS 和PFS 均無差異。

　　老年AML 患者的治療

　　年齡是影響AML 預后的一個重要因素，老年AML 一般以60歲為界限，預后差多與其生物學特征有關，如一般情況較差、合并癥多、多有前驅血液病史、預后不良核型多及原發耐藥率高等。

　　吉妥珠單抗奧佐米星(GO)是靶向CD33 抗原的單克隆抗體，盡管FDA 已終止其在難治復發老年人AML 的應用，法國學者報道GO 聯合化療治療50~70 歲初發AML 的多中心臨床試驗卻顯示了GO 的治療效果。研究入組280 患者，低危9 例，中危177 例，高危57 例。對照組接受標準的DA 方案(柔紅霉素+ 阿糖胞苷)，試驗組接受DA+GO。

　　結果顯示，兩組的總緩解率(ORR) 無明顯區別(75% vs.80%)，但試驗組2 年的EFS 率(15.6% vs.41.4%)、DFS 率(18.1%vs. 48.5%)和中位生存時間(25.4個月vs. 15.3 個月)明顯優于對照組，可見GO 聯合化療對于初發的老年AML 仍具治療優勢。

　　AML 的靶向治療

　　伊馬替尼靶向BCR-ABL 治療CML 取得了巨大成功。但由于異質性的特點，AML 的靶向治療進展緩慢。

　　mTORC1 抑制劑

　　哺乳動物雷帕霉素復合物1(mTORC1) 信號途徑是AML 幼稚細胞增殖的關鍵通路，mTORC1 抑制劑RAD001(依維莫司)已證明治療實體腫瘤有效，但對AML 是否有效尚不清楚。

　　法國學者報道依維莫司聯合大劑量化療治療21 例65 歲以下復發的AML 患者的Ⅰ期臨床試驗，給予患者依維莫司10~70 mg(d1~7)、柔紅霉素60 mg/m2(d1~3)、阿糖胞苷200 mg/m2(d1~7)。

　　結果顯示，15例患者達到CR，其中8 例患者依維莫司口服劑量為50 mg 和60 mg。

　　氨肽酶類

　　氨肽酶可選擇性降解AML細胞的氨基酸，Tosedostat是M1/17 氨肽酶類家族口服抑制劑，對難治復發的老年AML 有效。

　　美國MDAnderson 癌癥中心報道應用Tosedostat 治療73 例難治復發老年AML 的Ⅱ期隨機多中心臨床試驗。接受Tosedostat 治療的患者的ORR和OS 均明顯較對照組提高和延長，不良反應也可耐受，相關Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

　　去甲基化藥物

　　近年來大量研究證明，去甲基化治療對復發及耐藥AML 有一定療效。

　　美國俄亥俄州立大學的學者報道利用去甲基化藥物地西他濱治療AML 患者，試圖探討地西他濱是否通過逆轉DNMT3A功能異常導致的基因沉默達到治療AML 的目的。在初治或復發的46 例AML 患者中，8 例具有DNMT3A 突變，其中6 例為822 突變。應用低劑量地西他濱20 mg/d(d1~10)，每28 d 為一療程。

　　結果顯示，46 例AML 的總CR 率為41%，DNMT3A 突變陽性患者的CR 率為75%，DNMT3A 野生型的CR 為34%，5 例DNMT3A 突變陽性伴NMP1陽性患者均達CR，DNMT3A 突變陽性患者的OS 長于DNMT3A野生型患者(16.8 個月 vs. 11.0 個月)。因此，盡管該項研究樣本數不多，但顯示出地西他濱治療DNMT3A 突變陽性AML 患者具有潛在的臨床療效。

　　脂質體藥物

　　CPX-351 是含5:1 摩爾比阿糖胞苷和柔紅霉素混合成的脂質體，由于白血病細胞可以優先攝取脂質體后在骨髓中積聚，C P X - 3 5 1 可以最大限度地發揮抗腫瘤的協同作用。

　　歐美學者報道125 例初次復發的65 歲以下AML患者接受CPX-351(100 u/m2，d1、3、5) 或挽救治療。結果顯示，CPX-351組較對照組具有較好的抗白血病活性，CR 率分別為51% 和42%。在歐洲預后指數(EPI)評分不良的群體中，CPX-351 的反應率為23/56 例 (41.1%)，而對照組僅為9/30 例(30%)。先前未接受造血干細胞移植(SCT)群體中，CPX-351 的CR 為56%，而對照組僅為41%，說明CPX-351 較挽救治療具有更好的療效。

　　受體酪氨酸激酶抑制劑

　　受體酪氨酸激酶FLT3 基因一直作為臨床治療AML 的靶標而備受關注。在初始診斷的AML患者中，約1/3 的患者發生FLT3 的激活突變，并且突變與不良的預后相關。多靶標的激酶抑制劑Lestaurtinib(CEP701)具有抵抗FLT3 的潛在活性。在單藥治療研究中，發現可抑制大于85% 的FLT3活性的持續血藥濃度可作為臨床反應的首要條件。

　　最近關于Lestaurtinib聯合化療治療FLT3突變、復發的AML 患者的報道顯示，Lestaurtinib 并未改善臨床療效，但最后的結論認為這是是由于抑制大于85% 的FLT3 活性的患者比例較低(58%)。該研究還發現，化療期間FLT3 配體的表達水平升高，升高的FLT3 配體的表達水平阻礙了FLT3 的體外有效性。

　　正在進行的隨機研究(NCRI AML 15 和17試驗)中，118 例新診斷的FLT3 突變的患者(非APL)在每個療程(共4 個療程)的化療結束后接受28 d 的Lestaurtinib 治療。中位隨訪時間30(9~47)個月。49 例患者接受了異基因造血干細胞移植(37例在第一次CR 時，28 例進行清髓性移植，21 例進行減低劑量移植)。118 例FLT3 突變的患者在進行了非隨機的比較臨床效果之后進入了非規則使用Lestaurtinib 的AML15 試驗，結果顯示，Lestaurtinib組與對照相比在CR 率(92% vs. 90%)、2 年累計復發率(47% vs. 55%)和2 年OS 率(50% vs. 47%)方面有適當改善。

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