嗜鉻細胞瘤的遺傳學和表觀遺產學研究 腫瘤是遺傳性疾病

　　指導專家：中國醫學科學院北京協和醫院內分泌科教授、主任醫師、博士生導師 曾正陪

　　嗜鉻細胞瘤(pheochromocytomas, PHEOs)/副神經節瘤(paragangliomas, PGLs)起源于神經嵴的腎上腺髓質或腎上腺外交感副神經節，其大多數具有散發性，其余部分患者表現為遺傳性腫瘤綜合征。

　　目前已有RET、VHL、NF1、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2或SDH5、TMEM127、MAX共10個基因被確認參與了PHEOs或PGLs的腫瘤發生。100%的遺傳綜合征患者和90%的有陽性家族史的患者被發現有胚系突變，但在散發性PHEOs或PGLs的非遺傳綜合征的患者中，僅發現27%的患者有基因突變。

　　曾正陪教授建議所有PHEOs或PGLs患者應進行基因檢測，特別是有遺傳綜合征表現和有陽性家族史的患者均應測定相關基因，因為鑒定基因突變可為PHEOs或PGLs患者和其親屬進行早期診斷和治療以及改善病情預后。

　　曾正陪教授介紹，約20%的PHEOs或PGLs發生在兒童，而56%的18歲以下的散發性PHEOs患者有DNA胚系突變。兒童遺傳性PHEOs和PGLs常為多灶性、PHEOs病例多為雙側病變，因此如發現了多發腫瘤則高度提示為家族性PHEOs/PGLs。約12% 的兒童PHEOs/PGLs為惡性, 因此應對所有PHEOs/PGLs兒童進行相關基因學檢測。

　　由于腫瘤發生是多因素、多階段、多步驟的遺傳學和表觀遺傳學異常所共同參與的復雜過程，因此，腫瘤不僅是遺傳性疾病，同時也是表觀遺傳性疾病。

　　表觀遺傳學的分子機制包括DNA甲基化、基因印記、組蛋白修飾、染色質重塑和RNA干擾等，研究腫瘤的表觀遺傳學變化，對于明確腫瘤的發生發展機制，尋找腫瘤診斷、分期、預后標志物、預防、干預治療手段均具有重要價值。

　　近年來除了研究PHEOs/PGLs腫瘤的遺傳學以外，對PHEOs/PGLs的DNA甲基化和miRNA等表觀遺傳學的研究為探索PHEOs/PGLs發生發展的分子機制、惡性PHEOs /PGLs的早期診斷及開展靶點治療提供了新的思路。

　　北京協和醫院近年來進行PHEOs/PGLs的遺傳學篩查和表觀遺傳學研究，結果顯示除了有不同比例的上述基因的突變外，30.4%的PHEOs/PGLs患者存在p16基因高甲基化，其甲基化陽性率在PGL高于PHEO，惡性PHEO/PGL高于良性；提示p16 基因啟動子區甲基化是該基因失活的主要形式。

　　對microRNA的研究表明miR-483-5p、miR-183、miR-21和miR-210在惡性PHEOs/PGLs組織中呈高表達，提示其在鑒別良、惡性PHEOs/PGLs中有重要參考意義。

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