再生障礙性貧血的治療

   再生障礙性貧血的治療時間是非常漫長的，在這個漫長的過程中保持信心和耐心需要大家有一個對于再生障礙性貧血治療方法的把握。  

    一、支持治療

　　1.輸血治療

　　再障患者尤其是重癥再障患者需要輸注血液制品使血小板和血紅蛋白維持在安全的水平。一般維持血紅蛋白在70g/L以上，對于有心血管癥狀者須提高到90g/L。而血小板的輸注標準一般定義在(10—20)×10^9/L。多次輸注血制品后，患者會產生針對血液制品中白細胞主要組織相容性抗原(HLA)或微小組織相容性抗原的抗體，從而造成無效輸注。為了減少異體免疫反應的產生，最好輸注單采血小板，盡量去除血制品中的白細胞。對于可能進行移植的患者，一般不要輸注親屬血液，以免發生對供者抗原的致敏，所有血制品均須經過輻照。長期大量輸血的另一個嚴重后果是導致繼發性血色病，當血清鐵蛋白>2000μg/L時，可以考慮進行排鐵治療。經ATG或骨髓移植后治愈的患者可以進行定期放血治療。

　　2.感染的防治

　　感染的發生與中性粒細胞的減少程度和持續時間相關。重在預防，注意清潔衛生，尤其是口腔和皮膚衛生極其重要。對于感染的高?；颊?中性粒細胞<0.5×l0^9/L或0.2×10^9/L)需住院進行隔離治療，有條件者進層流病房，并預防性應用抗細菌和真菌藥物，口服腸道不吸收藥物進行腸道除菌。一旦發生感染，其治療原則同粒缺伴發熱患者，須立即應用廣譜、強力抗生素，然后根據療效、病原學證據和臨床表現調整用藥。對于反復發熱，多次應用抗生素的患者，需考慮到真菌感染的問題，一般以念珠菌和曲霉菌感染多見，一旦臨床懷疑，可以進行經驗性抗真菌治療。對于嚴重感染的患者可以應用粒細胞集落刺激因子。

　　3.造血刺激因子的應用

　　因為再障患者體內的造血刺激因子的水平并未降低，甚至高于正常水平，因此臨床應用刺激因子的療效不明顯，現多不常規應用(證據等級Ⅳ)。但對于那些仍殘留部分造血功能的患者，應用超大劑量的造血刺激因子有可能產生一定的療效，也有報道聯合多種造血因子可能會產生協同作用。因此有關造血刺激因子的應用可根據各單位和患者的實際情況決定。

　　二、造血干細胞移植

　　造血干細胞移植不僅可以替代患者受損的造血干/祖細胞，還可以重建異常的免疫系統。根據國際再生障礙性貧血研究組(IAAS)的早期資料，重型再障患者在病程早期進行同胞相合骨髓移植，生存率可以達到60%以上，而只接受輸血支持和雄激素治療的患者僅有20%的生存率。隨著移植技術的不斷完善，再障患者的療效也不斷提高，國際骨髓移植登記組(IBMTR)數據顯示從。1976～1980年到1988～1992年，同胞相合移植患者的5年生存率從48%逐步攀升到了66%，近年部分單位的療效甚至達到了90%以上。

　　移植療效的提高主要歸功于移植早期(移植后3個月內)死亡率的降低，除抗感染和支持治療的進步外，還有以下幾方面的改進：

　　(1)預處理方案，目前國際上常采用的是CY+ATG的方案(CY 50mg/kg+4+ATC4天)，更加強調了免疫抑制的作用，而含有放療的方案，因為顧及到放療造成的長期副作用，二次腫瘤發生率的增加，加之接受骨髓移植的患者多為兒童和年輕人，有生長發育的問題，因此現多不采用(證據等級Ⅱa)。法國的Ades等人比較了CY—ATG與CY-TAI(胸腹聯合放療)治療SAA的療效，前者的長期生存率>90%，而后者僅50%左右。

　　(2)排斥率的下降和移植物抗宿主病(GVHD)預防方案的改善：加強預處理中免疫抑制的強度，對可能進行移植的患者盡量減少不必要的輸血，避免親屬間輸血，輸注去除白細胞或經過輻照的血液制品等均可以減少對患者的致敏，降低排斥。根據Seattle的經驗，移植排斥率從早期的35%降低到了9%，排斥后行二次移植的成功率則從5%提高到了85%，多因素分析顯示，對于二次移植的患者，應用CSA+短程甲氨蝶呤(MTX)預防GVHD是影響療效的唯一因素。GITMO/E BMT(Gruppo Itlian Trapianti di Midollo Osseo)研究組將患者隨機分為兩組，分別接受CSA+MTX和單用CSA預防GVHD，結果兩組的5年總生存率分別為94%和7 8%。

　　影響療效的因素除移植年代外，最主要的患者自身因素是移植時的年齡。IBMTR比較了≤20歲，20～40歲和≥40歲三個年齡組的療效，發現有統計學差異，患者越年輕，療效越理想。因此對于年輕的有同胞相合供者的SAA患者首選移植治療，預處理方案多為前述的CY+ATG，而GVHD的預防方案為CSA+MTX，因為SAA患者不存在復發問題，為減少晚期排斥和慢性GVHD的發生，免疫抑制劑應用時間相對較長，一般9個月后開始減量。而干細胞的來源仍以骨髓為好，外周血造干細胞移植雖然有造血和免疫重建快的優點，但慢性GVHD發生率高，再障患者的總的生存率不如骨髓移植。有關骨髓與外周干細胞移植療效的比較仍在進行當中，因此歐洲的指南仍推薦骨髓(證據等級Ⅲ)，而北京大學血液病研究所采用骨髓+外周干細胞的混合移植方式，也取得了不錯的療效。輸注的單個核細胞數目至少要大于3×10^8/kg。

　　雖然現在造血干細胞移植可以使絕大多數的患者獲得治愈，但仍有70%以上的應該接受移植的患者無法找到相合的同胞供者。對于這類患者，一旦免疫抑制治療失敗，仍可以考慮選擇其他來源的供者，如非血緣相合供者或親屬間移植。早期的療效不盡如人意，但近年也取得了不俗的成績。年輕患者，在免疫治療失敗后早期進行移植，有利于提高療效。而EBMT推薦的預處理方案為CY+ATG+Flu(氟達拉賓，CY 30mg/m^2，Flu 30 mg/m^2，ATG各4天)。

　　三、免疫抑制治療

　　1.環孢素A(CSA)與抗淋巴細胞免疫球蛋白(ATG/ALG)

　　早期Mathe等發現應用抗淋巴細胞血清預處理的患者，雖然未能植活，但可以恢復自體造血，證實了免疫抑制治療的療效，也因此開始了對再障發病免疫機制的研究。目前對于再障免疫異常的認識，為應用免疫抑制劑治療提供了堅實的理論基礎。

　　ATG是用胸腺細胞免疫動物所得到的含有多種抗體的抗血清，具有細胞毒作用，在應用的前幾天患者體內的淋巴細胞數目減少，1～2周后可以恢復到治療前水平。同時它也可起到免疫調節作用，通過清除激活的T細胞誘導機體達到免疫耐受。目前常用的有馬抗人和兔抗人兩種血清[后者的生物活性更大，一般應用2～5mg/(kg·d)，前者40mg/(kg·d)，共4—5天]。而CSA通過選擇性作用于T細胞，抑制T細胞的增殖和活化，其劑量在歐洲多采用3～7 mg/(kg·d)美國則高達12mg/(kg·d)，兒童相應的劑量增加到15mg/(kg·d)。兩者單獨應用雖然均有一定的療效，但聯合可以達到協同作用，有效率能到60%～80%，但完全緩解者少，主要為部分緩解。療效與年齡有一定的相關性，兒童5年的有效率90%以上，60歲以上的老年患者為50%左右。免疫抑制治療的起效較慢，一般至少要觀察3～6個月。對于無效的患者要考慮診斷是否正確，免疫異常是否持續存在，是否存在干細胞耗竭的情況。ATG的副作用主要是過敏反應，血清病(表現為在應用ATG7～l4天后出現關節、肌肉疼痛，皮疹，蛋白尿，發熱，同時應用糖皮質激素可以減少、減輕血清病反應)，血小板下降(須維持血小板>3×10^9/L)和加重感染，因此對于嚴重粒缺患者須住院治療，預防性應用抗感染藥物，并對發熱患者及時治療(證據等級I)。CSA的不良反應主要是腎臟損害，高血壓，血糖，血脂代謝異常，免疫抑制導致的感染和腫瘤的發生率增加等。

　　即使開始治療有效的患者，也有約30%-40%的患者會復發，延長CSA的應用時間可以減低或延緩復發，但帶來的后果是在開始治療后5年僅有38%的患者可以停藥。對于復發或第一次治療無效的患者可以再次進行免疫抑制治療，第二次有效率為50%～60%，尤其是對復發的患者，有效率可以更高，達68%，甚至可以進行第三次。有移植條件者可考慮進行造血干細胞移植。在ATG與CSA聯合治療的基礎上加用皮質激素或造血刺激因子或新的免疫抑制劑如驍悉以提高療效的嘗試并沒有獲得成功。

　　經過免疫抑制治療獲得長期生存的患者還存在克隆演變的問題，因為經雄激素治療的患者也有10%的患者發生PNH，甚至觀察到MDS的發生，因此這種改變有可能是疾病本身的進展。現認為治療5年后出現新的染色體異常的發生率大約為10%，10年后的發生率一般小于20%，因此建議對于長期生存的再障患者需要定期檢測PNH克隆和染色體。

　　造血干細胞移植可以使患者獲得治愈，但有一定的治療相關死亡率，短期內費用高，長期有繼發二次腫瘤的風險;免疫抑制治療雖然短期內風險小，費用低，但患者很難獲得治愈，復發率高，長期也存在克隆演變的問題，兩種方法孰優孰劣無法定論。EBMT統計了最新的5年生存率兩組均達到了80%以上，但小于lO歲的兒童和中性粒細胞<0.4 ×10^9/L的年輕人更易從移植中收益，而大于40歲的患者可能更適合免疫抑制治療。

　　2.大劑量環磷酰胺

　　早期的研究發現大劑量環磷酰胺(CY)45mg/(kg·d)×4，可以使再障患者恢復造血，因此開始了Ⅱ期臨床研究，比較ATG+CSA與CSA+CY的療效，但因為試驗組患者出現嚴重的骨髓抑制，發生真菌感染，使得15名患者中6人死亡，而提前終止研究，因此不推薦將CY應用于再障患者(證據等級I b)。

　　3.糖皮質激素

　　現主要是與ATG聯合使用以減輕ATG的血清病反應。此外在再障患者中應用并不能改善血象，促進造血，反而易引起感染、消化道出血和無菌性骨壞死，因此不推薦應用于再障患者(證據等級Ⅳ)。

　　四、脾切除

　　部分再障病人常并有不同程度的溶血，脾切除可去除對造血的抑制影響，消除紅細胞、血小板的扣押破壞場所。有些病人脾切除后細胞壽命延長，可減少輸血次數，循環血液中血小板和粒細胞數也能增多。但脾切除的價值是有限的。如果考慮脾切除，則必須相對早期采用，晚期病情太重則療效差。非重型再障的脾切除有效率為36%一86%。

　　1.適應證

　?、俟撬柙錾潭壬泻?，②雖無明顯出血但需輸血量較大;③長期內科治療無效者;④嚴重出血危及生命者可考慮作緊急脾切除術;⑤有自身免疫機制存在，這類患者對糖皮質激素治療有較好反應;⑥放射性核素標記法測定紅細胞、血小板半壽期短和脾區放射強度超過肝區數倍者。

　　2.禁忌證

　　對骨髓增生不良。特別是血小板嚴重減少和骨髓中巨核細胞系列增生低下者，脾切除是危險的。

　　3.并發癥

　　脾切除后的主要并發癥是出血和感染，故術前必須作好充分準備。可輸新鮮血或血小板以提高血小板數。術前、術中、和術后I一2天內每日靜滴地塞米松5—10mg左右，對減少出血可能有所裨益。5歲前兒章盡可能不作脾切除術，因年齡越小，易感性越嚴重。

　　五、其他

　　1.雄性激素

　　自20世紀60年代開始應用以來，其療效(尤其是對于慢性再障)已得到公認。大部分病例在用藥后2—4個月出現療效，首先改善的往往是紅系造血，療效與療程明顯相關，有效后應逐漸減量，否則易引起疾病復發。目前有多種雄性激素應用于臨床，一種無效后可以換用另一種。但其作用機制至今仍不十分清楚，認為與刺激機體產生造血刺激因子有一定關系。副作用主要為肝臟毒性，男性化，加速兒童的骨成熟等。

　　2.中醫中藥

　　中醫認為血液的生成、運行和功能狀態與心、脾、肝、腎有關，其中與脾、腎的關系尤為密切，因此多采用補腎、補脾治療，取得了較好的效果。以補氣養血、補肝益腎為主，常選用黨參、黃芪、白術、熟地、當歸、白芍、菟絲子、枸杞子、補骨脂、山萸肉、鹿茸等中藥，中成藥有黨參養榮丸、鹿茸片等。

　　五、治療流程

　　對于確診再障的患者首先需判斷病情輕重，慢性的非重型的再障患者如不需要輸血，可采用觀察、雄性激素治療或中藥治療。如需依賴輸血可以應用雄性激素、中藥治療，也可考慮ATG免疫抑制治療。而對于重度再障患者，則根據年齡再次分組。兒童和年輕的患者，如果有合適的供者可以考慮進行骨髓移植。無合適供者的患者與其余患者一起接受以ATG為主的免疫抑制治療，有效者繼續維持治療，無效患者可以根據情況選擇進行第二次免疫抑制治療，或選用其他來源供者進行骨髓移植。選擇移植的年齡界限一般定為30～40歲，各單位可根據自身情況決定。

　　六、療效判斷標準

　　1.基本治愈 貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白男120g/L，女100g/L，白細胞4×10^9/L，血小板80×10^9/L，隨訪2年以上無復發者。

　　2.緩解 貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白男120g/L，女100g/L.白細胞3.5×10^9/L左右，血小板也有一定程度增長，隨訪3個月病情穩定或繼續進步者。

　　3.明顯進步 貧血和出血癥狀明顯好轉;不輸血.血紅蛋白較前1個月內常見值增長30g/L以上，并能維持3個月以上者。

　　判定以上三項療效標準者，均應3個月內不輸血。

　　4.無效 經充分治療后癥狀、血象未見明顯改善者。