急性早幼粒細胞白血病怎么引起？

急性早幼粒細胞白血病是急性髓細胞白血病（AML）的一種特殊類型，被FAB協作組定為急性髓細胞白血病M3型。近年來隨著對APL細胞生物學的特性認識的不斷提高和治療方法改進，使治療結果和預后得到了很大的改善，早期死亡率明顯下降。那么，急性早幼粒細胞白血病是由什么原因引起的？

什么是急性早幼粒細胞白血病？

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemiaAPL）是急性髓細胞白血病（AML）的一種特殊類型，被FAB協作組定為急性髓細胞白血病M3型。

造血組織的惡性疾病。其特點是骨髓及其他造血組織中有大量白血病細胞無限制地增生，并進入外周血液，而正常血細胞的制造被明顯抑制，該病居年輕人惡性疾病中的首位，病因至今仍不完全清楚，病毒可能是主要的致病因子，但還有許多因素如放射、化學毒物（苯等）或藥物、遺傳素質等可能是致病的輔因子。

急性早幼粒細胞白血病病因？

（一）發病原因

原發性APL的病因目前尚未完全清楚，繼發者常見于應用化療和（或）放療的腫瘤患者，也有應用烷化劑和拓撲異構酶Ⅱ抑制劑引起APL的報道。繼發性APL的預后較好，其對治療的反應和長期生存率與原發者相近，但與化療相關的AML明顯不同。

（二）發病機制

APL是白血病中對誘導分化治療反應較好的一種類型，這與APL細胞中表達的維A酸受體（RARα）融合蛋白誘導的染色質的改變有關。已報道的APL的5種染色體易位均累及17號染色體上的RARα基因。該基因全長39398bp，包含9個外顯子和8個內含子。t（15；17）易位見于絕大多數APL患者，維A酸受體α基因與15號染色體的早幼粒細胞白血病（PML）基因形成PML-RARα融合基因，該融合基因編碼的蛋白具有不同于正常RARα等位基因編碼的野生型維A酸受體的功能。RARα基因位于染色體17長臂2l區帶，其功能是核激素受體。維A酸結合在RAR受體元件上，轉錄調節許多基因。PML是一核蛋白，從氨基端到羧基端，包括脯氨酸豐富區、核小體定位所需的胱氨酸豐富區，形成同/異二聚體所需的螺旋環螺旋結構、核定位信號NLS以及絲氨酸、脯氨酸豐富區。PML正常位于一個稱為POD（PML oncogenic domain）的結構（又稱核小體，多蛋白核器）中。POD在核中呈斑點狀，數目15～20個。PML的功能尚未完全闡明。近來的研究認為PML通過轉錄共激活作用，具有抑制腫瘤生長的活性，在多種凋亡途徑中，PML也可能起重要作用。在M3型AML（急性早幼粒細胞白血病）中，17號染色體上的RARα與15號染色體上的PML相互易位，即發生t（15；17）（q22；q21）。PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通過顯性負抑制作用，抑制早幼粒細胞分化成熟；②PML去定位，形成上百個細小顆粒，分布在核及胞質中，使POD的結構破壞，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能發生障礙，導致細胞增殖，凋亡減少；③RARα正常時能與轉錄共抑制復合物（N-CoR/Sin3a/HDAC-1）（N-CoR=核受體共抑制物，HDAC=組蛋白去乙酰化酶）結合。在生理劑量的維A酸作用下，RARα可以與共抑制復合物解離，起轉錄激活作用，即激活所調節的靶基因。PML-RARα可促進RARα與共抑制復合物的結合，抑制RARα所調節的靶基因，抑制了早幼粒細胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。在治療劑量下，ATRA可降解PML-RARα。此外，ATRA還可使共抑制復合物與RARα分離，進而募集共激活（coactivators）復合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有強烈的組蛋白乙酰化酶活性，使組蛋白乙酰化。組蛋白乙酰化后，轉錄激活靶基因的功能恢復，早幼粒細胞乃分化成熟。

1%～2%的APL有變異型t（11；17）（q23；q21），使11號染色體上的早幼粒細胞白血病鋅指基因（PLZF）與位于17號染色體上的RARα基因融合。迄今報道的所有患者體內同時表達PLZF-RARα和RARα-PLZF兩種融合蛋白，提示t（11；17）（q23；q21）APL發病可能需要RARot-PLZF融合蛋白發揮相應的作用。t（11；17）（q23；q21）APL對ATRA不敏感。更少見的變異性染色體易位有t（5；17）（q35；q21）導致NPM（nucleophosmin）與RARα基因融合；t（11；17）（q13；q21）產生NuMA-RARα融合基因；dup（17）（q21.3-q23）產生STATSb-RARα融合基因。前2種易位的患者對ATRA敏感，但ATRA對STAT5b-RARα融合基因陽性患者無效。

APL融合基因的致白血病作用已在轉基因動物模型得到證實。hMRP8或人組織蛋白酶G（human cathepsin G）微基因調控下表達PML-RARα的hCG-PML-RARα轉基因小鼠在出生后約1年發生APL樣白血病，而hCG-PLZF-RARα轉基因小鼠在出生后3～12個月發生慢性粒細胞白血病樣病變，伴骨髓內早幼粒細胞增多；而同時表達PLZF-RARα和RARα-PLZF的轉基因小鼠才發生類似人類的APL;NPM-RARα轉基因小鼠在出生后1年出現典型APL或慢性粒細胞白血病樣病變。