如何治療急性早幼粒細胞白血病？

急性早幼粒細胞白血病治療的原則是誘導分化與化療聯合或分階段誘導和凝血障礙治療。未化療的患者出血的主要原因是血小板減少及纖溶亢進，此時應予血小板輸注和抗纖溶治療。如何治療急性早幼粒細胞白血病？具體看下文吧。

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia， APL）作為急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）中的一個特殊亞型，約占成人AML的10~15%，其中位發病年齡約為40歲，隨著年齡的增加，APL的發病率無明顯增加。APL曾經是白血病中最兇險、最容易致死的亞型之一，而現在，幾項臨床研究進展使這一疾病在大多數情況下已成為可治愈的。

急性早幼粒細胞白血病的治療：

治療的原則是誘導分化與化療聯合或分階段誘導和凝血障礙治療。

1、誘導分化 

M3型是ANLL的一個特殊類型，因病情兇險，易出血甚至伴DIC，傳統的化療效果較差，目前一般主張“誘導分化”治療，誘導緩解治療藥物可選用ATRA、As2O3制劑等。

（1）維A酸（ATRA）：

1） ATRA的作用機制：ATRA是一種誘導分化劑，目前已確定ATRA療效是誘導APL細胞分化成熟，而不是殺傷，其依據是：①骨髓小粒造血組織面積多不減少，脂肪細胞多不增加。治療前骨髓細胞增生極度活躍者緩解時增生程度逐漸減輕，白細胞數增高，成熟中性粒細胞含有Aucr小體，說明APL細胞分化。②免疫學和細胞遺傳學也證實有中間過渡型CD33+和CD65+的細胞，成熟中的細胞有t （15； 17），ATRA治療2～3周在分化的骨髓粒細胞有RARa重排，外周血有克隆性中性粒細胞，隨后t（45；17）消失，異常RARa明顯減少，出現正常粒細胞。ATRA引起的CR是API，細胞分化成熟為中性粒細胞，然后凋亡，最終恢復正常多克隆血細胞生成。

2） ATRA的用法：ATRA常用劑量為30～60mg/（m2·d），分2～3次口服，連續口服直至CR，一般30～60天獲CR，中位數40天。近年來國內外推薦用小劑量ATRA25mg/（m2·d）。小劑量ATRA與常規劑量比較，CR率和達到CR時間無差異，但亦能引起白細胞增高，但峰值降低，且副作用減少。

單用ATRA治療APL，CR率可達90%左右。CR期較短，常半年左右復發。治療過程中常因白細胞增高引起不良反應，為提高療效，減少治療相關性副作用，ATRA多與其他藥物聯合應用：化療藥物聯合：與化療藥物聯合應用，不能明顯提高CR但能延長CR期，減少CR后18個月內的復發，但以后復發與單用化療者相似。也有報道與高三尖杉酯堿和阿糖胞苷合用。

RA連續使用或間歇使用：目前國內外均主張連續使用直至CR。根據ATRA藥代動力學特點，長期應用其血漿濃度進行性下降，主要原因是ATRA激活細胞色素P450酶，是ATRA氧化分解和ATRA誘導胞質RA結合蛋白（CRABP）酶，維甲酸與之結合使與核RARa結合減少，使療效減低。Warrell發現停ATRA后，增高的CRABP可在2周內下降，提出間歇給藥比連續用藥好，但間歇時間尚無統一意見，有劑量為60mg/（m2·d）連續用3天停4天或40mg/（m2·d）連續用1周停1周，也有用45mg/（m2·d）連續2周停2周。

3） ATRA的療效觀察：ATRA治療APL的CR率很高，可達90%左右。ATRA治療后血液學特點：治療中白細胞先升高后恢復正常，在用ATRA 3～4天后，白細胞數開始上升，7～14天達峰值，升高的程度可為原水平的6～10倍或更高，峰值及恢復正常時間分別為用藥后16。 94±13.39天和24.13±16.32天。分類中早幼粒細胞百分比減少，出現較分化和成熟的中幼粒、晚幼粒、桿狀核和分葉核粒細胞，個別中性粒細胞可有Auer小體。血小板恢復正常時間為28.98士17.00天，血紅蛋白則為35.0士17.8天。骨髓象有核細胞增生明顯活躍或極度活躍，于用藥后4～15天后早幼粒細胞開始有形態學變化，中幼粒、晚幼粒、桿狀核細胞增多并有分葉核中性粒細胞，至20天后骨髓有核細胞增生程度比初治時有所降低，增生極度或明顯活躍，早幼粒細胞消失或降至正常，紅系和巨核系增生而緩解，也有遲至超過40天后才好轉者，多數患者需用藥30天左右骨髓象可CR。此外，在ATRA治療過程中，原有DIC者即使不用肝素亦能逐漸減輕而恢復；無DIC者不發生DIC。異常凝血象在4天內（快者2天）改善。如出現以下情況之一，可認為ATRA療效不佳或耐藥：①治療90滅未CR;②單用30天，骨髓中早幼粒細胞仍>50%，無明顯形態分化跡象，減少的血細胞無明顯回升，異常凝血象無明顯改善。

目前認為其耐藥機制主要有：①APL細胞的異質性：Grigani等發現APL細胞至少有兩群白血病細胞，一群比早幼粒細胞分化差，有自我更新能力，可能為真正的白血病性早幼粒細胞，對ATRA不敏感，另一群為定向祖細胞，具有早幼粒細胞形態，對ATRA敏感，此兩群細胞的比例使得ATRA敏感性有差異。②細胞色素P450酶：連續應用ATRA，促使細胞色素P450酶系統活性增加，加快ATRA氧化分解，形成4-OXO-ATRA，使血漿藥物濃度進行性下降，且細胞表達P450高者，細胞內ATRA亦低。③胞質RA結合蛋白（CRABP）形成：連續用藥者可使CRABP形成增加，與ATRA結合，阻止ATRA作用于細胞核，尤其是復發者。④PML-RARa融合基因：可阻滯早幼粒細胞分化，為野生型RARa引起轉錄的顯性負抑制因子，有異常配體結合型引起構象改變，更改RAR信號和結合配體能力引起耐藥。⑤口服ATRA：如患者有吸收不良或ATRA與腸蛋白結合，可減少口服的生物利用度。⑥耐藥基因：多藥耐藥基因（MRD-1），抑癌基因P53突變，突變ras，抗凋亡基因Bcl-2高表達等均可影響其敏感性。⑦非t（15； 17）的APL：有t（15；17）易位或有PMLRARa的經典的APL對ATRA敏感。近年來發現非t（15； 17）的APL對ATRA不敏感。對于出現ATRA耐藥，可采取以下措施：①應用細胞色素P4∞抑制劑如酮康唑、liarozole、clotrimazole等；②間歇給藥；③小劑量ATRA;④抗氧化藥物如維生素E和B2；⑤加用IFN-a（3×10^6 U/m2）或VCR;⑥與新的維甲酸類藥物聯合；⑦與其他分化誘導劑如維生素D3或小劑量化療聯合應用，或換用聯合化療或改用As2O3制劑或中藥復方青黛片有效。

4） ATRA的副作用：ATRA治療APL可引起較嚴重的副作用，若不及時明確診斷，適當治療，可危及生命。主要有以下幾種常見的綜合征。

維甲酸綜合征（RAS）： 一般于開始治療后2～24天發生。主要表現為發熱，呼吸困難，體重增加，水腫，胸腔積液，心包積液，發作性低血壓，高膽紅素血癥，腎功能減退，胸片見肺間質浸潤。無論初治或復治，用ATRA后白細胞高與否均可發生RAS。

高白細胞綜合征：無論單用ATRA或合并化療，各有85%～90%患者白細胞增高，平均較治療前增高分別為20。17倍和12。 24倍，最高值分別達340×10^9/L和156×10^9/L，單用者增高較明顯。

組胺血癥：發生此并發癥的患者約1/3的早幼粒細胞有嗜堿性顆粒，血組胺濃度升高，臨床表現為發熱，潮紅，心動過速，休克，少數患者可發生哮喘，消化道潰瘍出血。此癥少見，其防治措施主要是ATRA治療前測血組胺濃度（正常0.75～1.54nmol/L）和作骨髓甲苯胺藍染色，若組胺濃度增高或發現嗜堿顆粒，及早用抗組胺藥物及細胞毒藥物。

高顱壓綜合征：約于用藥后1～12天（平均4.5天）出現，停藥后于8～81天顱壓下降至正常。臨床表現為頭痛，惡心嘔吐，畏光，流淚，腦膜刺激征等。可能與維生素A可引起脈絡膜分泌腦脊液增多有關。治療可予止痛藥、脫水、地塞米松及ATRT減量。

其他并發癥：血栓栓塞綜合征、可逆性骨髓纖維化、精神障礙綜合征、高血鈣癥、皮膚損害及血小板增多等，以皮膚損害和血小板增多較多見，一般減量或停藥后可消失。

5）緩解后治療：CR后繼續用ATRA維持治療將出現耐藥，很怏復發，中位CR僅5個月。CR后予聯合強化療可提高DFS，目前趨向選用以下三種方案：①化療：DA、IIA、VP16+Ara-C或IDA+Ara-C等輪替，以6-MP+MTX維持治療；②化療與ATRA交替應用：1～2個療程化療后再服用1～2個月ATRA，交替進行。

（2）砷劑[三氧化二砷（Asonic，As2O3）]：是繼ATRA后又一種對M3型的誘導分化藥物，As2O3可下調Bcl-2基因表達，使PML/RARa融合基因發生降解，具有誘導細胞分化和促進APL細胞株NB4細胞凋亡的作用。其誘導M3取得CR機制不同于ATRA，兩藥間無交叉耐藥。

1） As203注射液：10ml加5%GS300～500ml稀釋，靜滴，維持3～4小時，成人每日1次，兒童按年齡酌減，連續28天為l療程，間歇期1～2周，用1～3個療程。多在一個月左右獲CR、CR率約73%～90%（復發難治者52。 3%），CCR最長達3年，CR后繼續用As2O3）3鞏固維持治療，未鞏固者可復發。副作用主要有：消化道癥狀、皮膚色素沉著、手足麻木、顏面及下肢水腫、關節、肌肉酸痛、肝腎功能損害等，停藥后多消失。無慢性砷中毒表現。

2）復方青黛片（含青黛、太子參、丹參、雄黃等）：每片0。 25g，開始每次5片，每天口服3次，1周后每次10片，每天3次。30天以上顯效，60天判斷療效。達CR時間28～60天，CR率98.3%。外周血象變化有規律性：治療后17～31天，白細胞不同程度上升，經7～24天后降至正常，血小板也有回升，半數患者外周血早幼粒細胞有增生趨勢，當白細胞回降時則消失。無骨髓抑制。毒副作用主要有上腹不適、腹脹、輕度腹瀉、皮膚及面部潮紅、皮疹，可有GTP升高，加用強的松后消失。CR后序貫交替使用聯合化療方案：HATP（Har、阿霉素、6-TG和Prednisone），CHAP（HAP同前，加CXT）.VAAP（AP同前，加VCR和Ara-C）等鞏固維持治療，否則可復發。

2、化療誘導 A

PL細胞對蒽環類藥物及丫啶類藥物高度敏感，也可選用IDA+Ara-C方案，CR率為70%～80%，或AAT方案：Ara-C25mg/（m2·d），iV，然后160～200mg/（m2·d），連用5天， 6-TG2.5mg/（kg·d）×5天.AMSA（苯丫啶）190～225mg/（m2·d）×3天。

3、凝血障礙治療 

未化療的患者出血的主要原因是血小板減少及纖溶亢進，此時應予血小板輸注和抗纖溶治療。接受誘導化療者，同時出現血小板減少，纖溶亢進及DIC時，可先輸注血小板，再以凝血試驗指導抗凝血治療和（/或）抗纖溶治療。接受ATRA治療者，如血小板<30×10^9/L或有出血傾向時，可只輸注血小板。

4、維持治療

旨在維持長期分子學CR，爭取治愈。至少維持2～3年，可選用以下方案之一：

①ATRA 60mg/d，10～15d，標量DA方案和阿糖胞苷500～1 000mg/d，3d，三者交替每月1個療程，9個輪次后，PML-RARα陰性可停藥。

②ATRA（40～60mg/d，7d，停7d再用7d）、亞砷酸（ATO，10mg/d，15d）和聯合化療交替，第1年每月交替，第2年每2個月交替，第3年每3個月交替，第4年停藥。

③ATRA 45mg/（m2·d），每3個月用15d，6巰嘌呤50mg/（m2·d）和甲氨蝶呤15mg/m2，每周1次，持續2年。

④四硫化四砷（As4s4，精制雄黃）50mg/（kg·d），分4次口服，第1年用2周停2周，以后4年用2周停4周，于第5年停藥。

急性早幼粒細胞白血病預后

以往APL的治療效果差，病情兇險，隨著對APL的細胞生物學的特性認識的不斷提高和治療方法的改進，使治療結果和預后有了很大的改善，早期死亡率明顯下降，持續緩解時間延長，是目前白血病治療效果最好的一種類型。