傳染性非典型肺炎的病因有哪些

 （一）流行病學(xué)
經(jīng)典冠狀病毒感染主要發(fā)生在冬春季節(jié)，廣泛分布于世界各地，該病毒包括三個(gè)群，第一，二群主要為哺乳動物冠狀病毒，第三群主要包括禽類冠狀病毒，人冠狀病毒有兩個(gè)血甭型（HCo-229E,HCoV-OC43），是人呼吸道感染的重要病原，人類20%的普通感冒由冠狀病毒引起，冠狀病毒也是成人慢性氣管炎急性加重的重要病因之一，基因組學(xué)研究結(jié)果表明，SARS-CoV的基因與已知三個(gè)群經(jīng)典冠狀病毒均不相同，第一群病毒血清可與SARS-CoV反應(yīng)，而SARS患者血清卻不能與已知的冠狀病毒反應(yīng)，因此，作為一種新的冠狀病毒，SARS-CoV可被歸為第四群。
（二）形態(tài)結(jié)構(gòu)
SARS-CoV屬冠狀病毒科冠狀病毒屬，為有包膜病毒，直徑多為60-120nm，包膜上有放射狀排列的花瓣樣或纖毛狀突起，長約20nm或更長，基底窄，形似王冠，與經(jīng)典冠狀病毒相似，病毒的形態(tài)發(fā)生過程較長而復(fù)雜，成熟病毒呈圓球形，橢圓形，成熟的和未成熟的病毒體在大小和形態(tài)上都有很大差異，可以出現(xiàn)很多古怪的形態(tài)，如腎形，鼓槌形，馬蹄形，鈴鐺形等，很容易與細(xì)胞器混淆，在大小上，病毒顆粒從開始的400nm減小到成熟后期的60-120nm，在患者尸體解剖標(biāo)本切片中也可見到形態(tài)多樣的病毒顆粒。
（三）生物學(xué)特性
病毒在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)增殖，由RNA基因編碼的多聚酶利用細(xì)胞材料進(jìn)行RNA復(fù)制和蛋白合成，組裝成新病毒并出芽分泌到細(xì)胞外，與以往發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒不同，利用Vero－E6或Vero（綠猴腎細(xì)胞）細(xì)胞很容易對SARS-CoV進(jìn)行分離培養(yǎng)，病毒在37℃條件下生長良好，細(xì)胞感染24小時(shí)即可出現(xiàn)病變，可用空斑進(jìn)行病毒滴定，早期分離株的培養(yǎng)滴度一般可達(dá)1×106pfu/ml左右，在RD（人橫紋肌腫瘤細(xì)胞），MDCK（狗腎細(xì)胞），293（人胚腎細(xì)胞），2BS（人胚肺細(xì)胞）等細(xì)胞系上也可以培養(yǎng)，但滴度較低。
室溫24℃下病毒在尿液里至少可存活10天，在腹瀉患者的痰液和糞便里能存活5天以上，在血液中可存活15天，在塑料，玻璃，馬賽克，金屬，布料，復(fù)印紙等多種物體表面均可存活2-3天。
病毒對溫度敏感，隨溫度升高抵抗力下降，37℃可存活4天，56℃加熱90分鐘，75℃加熱30分鐘能夠滅活病毒，紫外線照射60分鐘可殺死病毒。
病毒對有機(jī)溶劑敏感，乙醚4℃條件下作用24小時(shí)可完全滅活病毒，75％乙醇作用5分鐘可使病毒失去活力，含氯的消毒劑作用5分鐘可以滅活病毒。
（四）分子生物學(xué)特點(diǎn)
病毒基因組為單股正鏈RNA，由大約30000個(gè)核苷酸組成，與經(jīng)典冠狀病毒僅有約60％同源性，但基因組的組織動工與其他冠狀病毒相似，基因組從 5到3端依次為：5’-多聚酶-S-E-M-N-3，5端有甲基化帽子結(jié)構(gòu)，其后是72個(gè)核苷酸的引導(dǎo)序列，基因組RNA約2/3為開放新聞記者框架（ORF）1a/1b，編碼RNA多聚酶（Rep），該蛋白直接從基因組RNA翻譯，形成多蛋白前體，后者進(jìn)一步被病毒主要蛋白酶3CLpro切割，主要負(fù)責(zé)病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，Rep的下游有4人ORF，分別編碼S，E，M和N四種結(jié)構(gòu)蛋白，它們從亞基因組mRNA中翻譯，亞基因組mRNA以不連續(xù)轉(zhuǎn)錄的機(jī)制合成，其轉(zhuǎn)錄由轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列（TRS）啟始，后者的保守序列為AAACGAAC，基因組3端有polyA尾。
病毒包膜為雙層脂膜，外膜蛋白包括糖蛋白S，M和小衣殼E蛋白，M糖蛋白與其他冠狀病毒糖蛋白不同，僅有短的氨基末端結(jié)構(gòu)域暴露于病毒包膜的外面，長而彎曲的螺旋狀核衣殼結(jié)構(gòu)由單一分子的基因組RNA，多分子的堿性N蛋白以及M蛋白的羧基末端組成，病毒的模擬結(jié)構(gòu)如圖1所示，S蛋白負(fù)責(zé)細(xì)胞的黏附，膜融合及誘導(dǎo)中和抗體，相對分子質(zhì)量大約150000-180000，包括胞外域，跨膜結(jié)構(gòu)域以及短羧基末端的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，在經(jīng)典冠狀病毒中，E蛋白和M蛋白可能組成最小的裝配單位，E蛋白對病毒的組裝發(fā)揮關(guān)鍵作用，M蛋白對于病毒核心的穩(wěn)定發(fā)揮重要作用，與其他冠狀病毒不同的是，在S和E之間（X1-274aa，X2-154aa）以及M和N（X3-63aa，X4－122aa，X5-84aa）之間有多于50個(gè)氨基酸的多肽潛在編碼序列，M和N之間還有少于50個(gè)氨基酸的多肽潛在編碼序列，同源性搜索結(jié)果表明，這些潛在多肽與任何其他蛋白都沒有序列的相似性。
目前，國內(nèi)外科學(xué)家已經(jīng)報(bào)道了多株SARS－CoV的全基因組序列，發(fā)現(xiàn)其變異程度不高，來自新加坡4株，加拿大1株，美國1株，我國香港2株，北京4株和廣東1株共13個(gè)病毒株中發(fā)現(xiàn)了129處變異，根據(jù)其進(jìn)化樹，可以將目前的流行株分為2個(gè)基因組：一組包括我國北京4個(gè)毒株（BJ01－BJ04），廣州1株（GZ01）和香港中文大學(xué)測定的1個(gè)毒株（CUHK），其他毒株屬于另外一組，分析病毒的變異特征，有可能為追蹤病毒來源提供線索。
（五）免疫學(xué)特征
大多數(shù)情況下，SARS－CoV感染時(shí)，人體免疫系統(tǒng)能夠激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)并逐漸控制感染，清除病毒，有許多證據(jù)表明，SARS－CoV感染時(shí)，人體免疫系統(tǒng)能夠激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)并逐漸控制感染，清除病毒，有許多證據(jù)表明，SARS－CoV可以直接侵犯免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致患者淋巴細(xì)胞，白細(xì)胞減少和外周淋巴組織的病理損傷，多數(shù)SARS患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或降低，而CD3＋，CD4＋，CD8＋，T淋巴細(xì)胞較正常人明顯降低，病情越重，T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降越明顯，SARS患者恢復(fù)后 ，T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能逐漸恢復(fù)正常，SARS-CoV核酸一般在臨床癥狀出現(xiàn)后5天可以從患者鼻咽抽取物中檢出，第10天左右達(dá)到高峰，然后開始降低；21天，47%的患者鼻咽抽取物為陽性，67%糞便標(biāo)本為陽性，21%尿液標(biāo)本為陽性，N蛋白能誘發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，因此可用于抗體檢測，對抗體的檢測表明，一般發(fā)病后1周，患者體內(nèi)IgM開始產(chǎn)生，最多可持續(xù)3個(gè)月；7-10天左右IgG開始產(chǎn)生，隨后逐漸升高，1具月左右抗體滴度達(dá)到高峰并全部陽轉(zhuǎn)，至患者恢復(fù)后6個(gè)月仍持續(xù)高水平陽性，SARS是一種新發(fā)疾病，人群普遍易感，流行病學(xué)資料表明，SARS-CoV主要引起顯性感染，尚缺少亞臨床感染的證據(jù)，本次SARS流行后，并未在人群中形成免疫保護(hù)屏障，人群仍普遍易感，檢測患者血清中SARS-VoV特異性抗體有助于臨床診斷。
SARS是一種新近由SARS-CoV引起的傳染病，人們對其發(fā)病機(jī)制的了解還不清楚，所得到的一些線索主要來自SARS死亡病例的尸體解剖資料，超微結(jié)構(gòu)研究，核酸水平的SARS-CoV檢測和SARS患者的臨床資料，認(rèn)識的許多方面仍屬推測，而且不可避免地還會受到治療措施的影響。
SARS-CoV由呼吸道進(jìn)入人體，在呼吸道黏膜上皮內(nèi)復(fù)制，進(jìn)一步引起病毒血癥，被病毒侵染的細(xì)胞包括氣管支氣管上皮細(xì)胞，肺泡上皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，腸道上皮細(xì)胞，腎臟遠(yuǎn)段曲管上皮和淋巴細(xì)胞，肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受累可損傷呼吸膜血?dú)馄琳系耐暾裕瑫r(shí)伴有炎癥性充血，引起漿液和纖維蛋白原的大量滲出，滲出的纖維蛋白原凝集成纖維素，進(jìn)而與壞死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜。
機(jī)體對SARS-CoV感染的反應(yīng)可表現(xiàn)為肺間質(zhì)內(nèi)有巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞滲出，激活的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子和自由基，進(jìn)一步增加肺泡毛細(xì)血管的通透性和誘發(fā)成纖維細(xì)胞增生，受損的肺泡上皮細(xì)胞脫落到肺泡腔內(nèi)可形成脫屑性肺泡炎，且肺泡腔內(nèi)含有多量的巨噬細(xì)胞，增生脫落的肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可形成巨細(xì)胞，就巨細(xì)胞表型來說，主要為肺泡上皮細(xì)胞源（AE1/AE3陽性），少數(shù)為巨噬細(xì)胞源（CD68陽性），巨細(xì)胞的形成可能與SARS-CoV侵染有關(guān)，因?yàn)轶w外實(shí)驗(yàn)證明，SARS-CoV感染可使Vero細(xì)胞融合形成合體細(xì)胞，肺臟的以上改變符合彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage,DAD)的滲出期變化，病變嚴(yán)重或恢復(fù)不良的患者隨后出現(xiàn)DAD的增殖期和纖維細(xì)胞，并產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維，腸道上皮細(xì)胞和腎臟遠(yuǎn)段曲管上皮細(xì)胞被SARS-CoV侵染，一方面可解釋部分臨床患者的消化道癥狀，另一方面也可能在疾病的傳播途徑方面有一定意義，
由于DAD和彌漫性肺變致的血氧飽和度下降，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素所引起的彌溫性血管內(nèi)凝血，常常造成多器官功能衰竭而導(dǎo)致患者死亡。
SARS患者末梢血淋巴細(xì)胞減少，特別是CD4+細(xì)胞數(shù)減少，而且有證據(jù)表明SARS-CoV直接感染淋巴細(xì)胞，可能與SARS-CoV的細(xì)胞毒性作用以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用有關(guān)，kjqdSARS患者的體液免疫反應(yīng)似乎正常，但從SARS患者恢復(fù)期血清有明顯的治療作用的角度看，SARS－CoV感染也會不同程度地影響體液免疫反應(yīng)，SARS-CoV影響細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)在SARS發(fā)生發(fā)展過程中起一定作用，至少意味著細(xì)胞免疫和體液免疫損傷的患者預(yù)后較差。
有關(guān)SARS活檢和尸檢的材料有限，故對其病理改變的認(rèn)識還很有限，基于目前的尸檢材料和少量支氣管活檢，SARS主要累及肺和免疫器官如脾和淋巴結(jié)，其他臟器如心，肝，腎，腎上腺，腦等也可見出現(xiàn)不同程度的損害，
肺：一般均明顯膨隆，腫大，重量增加，除繼發(fā)感染者外，胸膜一般尚較光滑，暗紅色或暗灰褐色，胸腔可無或有少量積液，肺組織切面以均勻變者居多，可累及全肺各葉，似大葉性肺炎的肝樣變期，色紅褐或暗紫，繼發(fā)感染者可有大小不等的膿腫形成，肺血管內(nèi)可見血栓，部分病例可出現(xiàn)局部區(qū)域的肺梗死，在部分病例中可見肺門淋巴結(jié)腫大。
光鏡觀察：肺的病變通常比較彌溫，幾乎累及所有肺葉，主要表現(xiàn)為彌溫性肺泡損傷的改變，依據(jù)病變時(shí)期的不同可有如下表現(xiàn)：病程10天左右的病例主要為肺水腫 ，纖維素滲出，透明膜形成，肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚和增生的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞脫落到肺泡內(nèi)所形成的脫屑性肺炎及灶性肺出血等病變，這不僅在尸檢標(biāo)本可見，而且在經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢材料中亦有相同的病變變化 ，部分增生的肺泡上皮盯互融合，呈合體狀多核巨細(xì)胞，在增生的肺泡上皮及滲出的單核細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)可見病毒包涵體，隨著病變的進(jìn)展，在病程超過3周的病例常可見到肺泡內(nèi)滲出物的機(jī)化，透明膜的機(jī)化 和肺泡間隔的纖維母細(xì)胞增生，二者不斷融合，最終形成肺泡的閉塞和萎縮，導(dǎo)致全肺實(shí)變，僅部分病例出現(xiàn)明顯的纖維增生，導(dǎo)致肺纖維化甚至硬化，肺內(nèi)小血管常可見到纖維素性微血栓，以上病變在不同的患者可有很大的差異，即使在同一患者的肺內(nèi)亦可見到不同時(shí)期的病變，部分病例，尤其是長期治療的患者，常可見到散在的小葉性肺炎甚至大面積真菌感染，其中以曲霉菌感染最為常見，繼發(fā)性感染可累及到胸膜，造成胸腔積液，胸膜粘連，甚至發(fā)生胸膜腔閉塞。
淋巴結(jié)（腹腔淋巴結(jié)及肺門淋巴結(jié)）：部分病例可見到淋巴結(jié)腫大，鏡下幾乎所有檢查的淋巴結(jié)淋巴濾泡均有不同程度的萎縮或消失，淋巴細(xì)胞分布稀疏，數(shù)量減少 ，血管及淋巴竇明顯擴(kuò)張充血，竇組織細(xì)胞明顯增生，部分病你可見出血及壞死。