轉(zhuǎn)移性肝癌應(yīng)該如何治療？

　　近年來，繼發(fā)性肝癌的治療有了較大進展。由于隨訪制度的完善，新的影像檢查技術(shù)的應(yīng)用和血清標記物的檢測，繼發(fā)性肝癌患者獲得早期診斷和早期治療的機會增多，其生存率得到了相應(yīng)的提高。在繼發(fā)性肝癌的治療同時需結(jié)合原發(fā)灶的治療。目前治療方法有手術(shù)切除、化療、肝動脈栓塞化療和生物治療等。

　　1.手術(shù)治療

　　（1）手術(shù)治療的指征：

　　①原發(fā)癌可切除或已切除者。

　　②轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)是單個或局限于一葉內(nèi)。

　　③肝臟轉(zhuǎn)移灶估計是體內(nèi)惟一的殘余癌。

　　④病人的一般情況較好，心肺腎的功能能耐受手術(shù)。

　　（2）手術(shù)方法：主要有肝葉切除術(shù)和肝動脈結(jié)扎術(shù)。美國有學者報告，在有3個或3個以下轉(zhuǎn)移灶的患者中，如轉(zhuǎn)移灶被切除且切緣干凈，5年生存率可達30%～40%，肝轉(zhuǎn)移的復發(fā)率小于20%;對于肝轉(zhuǎn)移灶在4個或4個以上者，如采取肝臟病灶切除術(shù)，罕有生存至3年的，而且肝內(nèi)病灶通常會有所增加。

　　肝切除術(shù)：除類癌外，在無肝外轉(zhuǎn)移的情況下，應(yīng)盡可能切除所有可見的肝轉(zhuǎn)移病灶。一般認為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是最好的適應(yīng)證。此外，Wilm腫瘤、平滑肌肉瘤及視網(wǎng)膜黑色素瘤的繼發(fā)性肝癌經(jīng)肝切除后也有較好的療效。不同的方式，術(shù)后生存期不盡相同。Logan等（1982）統(tǒng)計肝臟楔形或局部切除后平均生存期為45個月，左肝葉或右肝葉切除為24個月，右半肝切除僅11個月。Rafpal（1982）極力主張肝切除距離腫瘤需在2cm以上，否則寧可選擇肝葉切除而不作局部切除。他報道14例切緣小于2cm的中位生存期為25個月，另14例切緣超過2cm者為51個月。Forther（1984）將繼發(fā)性肝癌分為3期：Ⅰ期者腫瘤局限于肝切除部分；Ⅱ期者腫瘤有局部擴散或直接侵犯較大血管或膽管；Ⅲ期者腫瘤有淋巴結(jié)、腹腔或遠處轉(zhuǎn)移。Ⅰ期患者的術(shù)后生存期較Ⅱ～Ⅲ期者明顯延長。總之，約有20%～30%的患者肝切除后可延長生存期并改善生活質(zhì)量。因此若無禁忌證，局部繼發(fā)性肝腫瘤切除術(shù)應(yīng)視為首選的治療方法，切緣距離腫瘤至少2cm。如繼發(fā)性肝癌較大，可在結(jié)直腸癌切除術(shù)后4～6周進行肝切除。繼發(fā)性肝癌的手術(shù)并發(fā)癥主要為感染和肝功能衰竭，病死率約為4%～20%。發(fā)生原因與肝切除的范圍、術(shù)中出血量以及手術(shù)對組織的損傷等因素相關(guān)。對于肝硬化者一般不作肝切除手術(shù)。

　　2.肝動脈灌注化療（HAI） Bterman 等（1950）首創(chuàng)本法治療，20 世紀60 年代方引人注目，直至70 年代由于操作技術(shù)日臻完善和并發(fā)癥明顯減少而被廣泛采用。但是所用藥物的選擇、適應(yīng)證以及給藥方案等問題仍無定論。目前認為HAI可用于不能切除的無肝外病變或肝外病變較小的肝轉(zhuǎn)移癌患者。禁忌證為肝腫瘤病變廣泛，伴有黃疸、腹水或一般情況較差者。如有骨轉(zhuǎn)移和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則屬絕對禁忌。由于大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移癌幾無癥狀，或有癥狀亦較輕微，故應(yīng)將延長生存期作為HAI 治療是否成功的主要指標。本療法的理論基礎(chǔ)是在解剖學上觀察到大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移癌系肝動脈供血，因此HAI 可有選擇性地殺傷腫瘤細胞。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用的較為有效的抗癌藥物是氟尿嘧啶（5-FU）和氟尿苷（FUDR），兩者長期持續(xù)給藥較間斷給藥能獲得更好的療效。HAI 的優(yōu)點是全身的不良反應(yīng)少，但有肝毒性反應(yīng)。除引起黃疸和肝功能損害外，尚有遲發(fā)性膽汁性肝硬化的報道。導管經(jīng)腹插入可觀察肝轉(zhuǎn)移病變的全貌，置管位置確實，固定牢靠；而經(jīng)皮者導管容易滑落，藥物灌注不夠充分滿意，可能引起胃腸刺激反應(yīng)，同時也易發(fā)生感染和敗血癥。自Biackshear 等（1972）應(yīng)用了植入式灌注泵裝置后，因?qū)Ч芤鸬牟l(fā)癥發(fā)生率明顯減少。無論經(jīng)腹或經(jīng)皮做HAI 均需先做肝動脈造影檢查確定藥物灌注的范圍和程度。有關(guān)HAI 的療效有不同的報道，Taylor（1978）報道14例同步肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，隨機分為對照組、 肝動脈結(jié)扎 加 肝 動 脈灌注氟尿嘧啶（5-FU）組、肝動脈結(jié)扎加 肝動脈和門靜脈雙途徑灌注氟尿嘧啶（5-FU）組及門靜脈灌注氟尿嘧啶（5-FU）組，每天給氟尿嘧啶（5-FU ）1g，共10 天，結(jié)果證實雙途徑組可延長患者的生存時間。Grage 等（1979）對74 例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者隨機分為HAI 組和周圍靜脈灌注氟尿嘧啶（5-FU）組，緩解率分別為34%和23%，兩組的緩解率和生存期無明顯差異。關(guān)于應(yīng)用氟尿苷（FUDR）的療效，也有不同的報道。Watkins 等（1980）統(tǒng)計108 例患者中有82 例經(jīng)HAI 治療效果較滿意，其中60 例獲得癥狀緩解，自出現(xiàn)癥狀后中位生存期為15 個月，而對照組僅為4.2 個月。但治療組自出現(xiàn)癥狀至 開始治療的平均時間為4.4 個月，說明治療組的患者在未經(jīng)治療前應(yīng)有半數(shù)死亡，但結(jié)果并非如此，提示此兩組病例的選擇截然不同，故此項研究結(jié)論亦不可靠，不能證明氟尿苷（FUDR）有較好的療效。Lahr 等（1983）根據(jù)回顧性分析175 例經(jīng)不同形式治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的資料，得出一項數(shù)學公式用于預測患者的生存期。據(jù)此，Balch（1983）應(yīng)用全植入式灌注泵持續(xù)2周給氟尿苷（FUDR）治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，自診斷成立后計算中位生存期為26 個月，而用上述公式計算時的中位生存期為4 個月，實際本組病例自診斷成立至 開始治療的中位間隔期為14 個月。Niederhuber 等（1984）用同法治療研究組的實際中位生存期18.5 個月，而預測期為5.9 個月，但本組自診斷成立至 開始治療的中位間隔期為6 個月。此兩項研究提示所選擇的治療組病例系屬于近乎同一類患者，即自診斷成立至 開始治療的間期較長，屬于有良好預后的病例。有人認為HAI 僅對肝臟病變局部有效，應(yīng)用此療法后仍會出現(xiàn)肺、腹腔和骨轉(zhuǎn)移病灶。此外肝腫瘤的大小、肝門淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移以及首次手術(shù)至出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的間期仍是決定預后的主要因素。持續(xù)進行HAI 對延長生存期優(yōu)于間隔給藥者，故在今后的研究中均需將這些因素考慮在內(nèi)。同時應(yīng)選用其他療法治療無效的有癥狀患者為對象研究較為合理。應(yīng)當指出，如在化療過程中病情惡化或肝腫瘤繼續(xù)增大，應(yīng)及時停止此項治療。

　　3.經(jīng)其他途徑化療 有全身化療和肝動脈插管化療兩種方法。前者不但療效差，且毒副反應(yīng)大，晚期的病人多不能耐受，因而臨床較少采用。經(jīng)皮股動脈穿刺肝動脈插管化療藥物灌注和/或栓塞適用于原發(fā)癌已無法根治或未能找到原發(fā)灶病例，以及肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移或還有肝外多處轉(zhuǎn)移者。常用的化療藥物有氟尿嘧啶（5-Fu）、絲裂霉素（MMC）、多柔比星（阿霉素）和順鉑等。肝動脈栓塞治療常用碘化油、吸收性明膠海綿、藥物微球或微囊等，可明顯提高療效。

　　20世紀50年代已開始應(yīng)用氟尿嘧啶（5-FU）經(jīng)周圍靜脈給藥進行全身化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，平均緩解率雖為15%～20%，但不能延長生存期。此后尚有使用亞硝基脲（Nitroboureas）和絲裂霉素C（Mytomycin-C）的報道。Moereri等（1975）聯(lián)合應(yīng)用洛莫司汀（環(huán)己亞硝脲，Me-CCNU）、長春新堿（Vincristini）和氟尿嘧啶（5-FU） （MOF方案），緩解率提高到43%。Kemeny等（1983）報道58例患者隨機分為MOF加鏈佐星（鏈脲霉素，Streptozotocin）或MOF兩組進行治療，癥狀緩解率分別為31%和14%，但兩組的生存期相同。Lavin等（1980）分析了1314例晚期結(jié)直腸癌患者，其中73%有肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)用各種不同的聯(lián)合用藥分組治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間的緩解率和生存期均無明顯差異，最佳聯(lián)合用藥組的療效并不優(yōu)于靜脈或口服5-FU組。本組患者的一般狀況、體重下降的病史以及肝轉(zhuǎn)移的程度仍是決定預后的主要因素，而治療因素影響較小。

　　口服氟尿嘧啶（5-FU）曾被認為是一種較好的給藥途徑。但是Hahn等（1975）將其與靜脈注射氟尿嘧啶（5-FU）作了對照研究，結(jié)果證實口服組與靜脈組的緩解率不盡相同，而且靜脈組還有相對較長的生存期。口服氟尿嘧啶（5-FU）由于胃腸道的吸收度差異較大，血中藥物濃度不夠穩(wěn)定因而影響療效。

　　近年提出腹腔內(nèi)注射氟尿嘧啶（5-FU）治療肝轉(zhuǎn)移癌，可使門靜脈血的藥物濃度超出體循環(huán)的3～4倍，且滯留于腹腔的氟尿嘧啶（5-FU）因清除較慢，注射劑量的30%～100%可進入門靜脈血循環(huán)中。這種給藥方法是否有利于肝腫瘤的腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的治療，有待更多的研究。

　　乳腺癌肝轉(zhuǎn)移目前仍主張全身化療，以多柔比星（阿霉素）最有效，緩解率可達25%～30%，如聯(lián)合用藥可進一步提高到50%。胃癌肝轉(zhuǎn)移現(xiàn)仍沿用氟尿嘧啶（5-FU）、多柔比星（阿霉素）和絲裂霉素（FAM方案）聯(lián)合治療，緩解率25%～30%。化療對非小細胞肺癌肝轉(zhuǎn)移有較高的緩解率，而對來自黑色素瘤者略低。

　　4.合并應(yīng)用化療 20世紀80年代初，有人應(yīng)用降解淀粉微球暫時阻斷肝小動脈毛細血管通道，再經(jīng)肝動脈注射卡莫司汀（卡氮介），提高肝腫瘤局部藥物的濃度，減少藥物外逸至體循環(huán)。Kato等（1981）應(yīng)用含絲裂霉素的降解乙基纖維素微球，同時具有阻塞肝小動脈分支和緩釋藥物的作用。這種栓塞化療方法雖較合理，但常因腫瘤與正常肝組織之間存在動靜脈瘺分流而影響療效。Looney等（1979）試驗動脈灌注治療18例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，中位生存期為8個月，其中2例死亡與治療有關(guān)。再手術(shù)或尸檢時肉眼觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤消失者4例，其中1例死于肝壞死。由于本療法并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率均較高，應(yīng)用受到一定限制。此外Grady（1979）應(yīng)用鐿微球經(jīng)肝動脈注射作為內(nèi)照射治療25例患者，其中17例癥狀緩解，3例因此療法死亡。雖然各種去動脈療法均可因肝腫瘤有明顯的動脈供血而獲得療效，但是Ekberg等（1986）報道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)暫時性去動脈療法后長期持續(xù)經(jīng)肝動脈灌注氟尿嘧啶（5-Fu）的療效反而不及單用氟尿嘧啶（5-Fu）者。近年第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院應(yīng)用肝動脈化療栓塞結(jié)合無水乙醇局部注射治療肝轉(zhuǎn)移癌取得了一定的療效。

　　5.輔助療法 此法適用于原發(fā)癌根治術(shù)后有可能復發(fā)者、已知抗癌藥物確實有效或復發(fā)時治愈的機會較小，以及所有輔助療法無不良反應(yīng)者。大多數(shù)患者術(shù)后不需要使用輔助性化療。Duck A和B期的結(jié)直腸癌，術(shù)中常規(guī)作腸系膜和主動脈旁淋巴結(jié)活檢，對指導是否使用輔助性化療有所幫助。雖然肝臟是結(jié)直腸癌切除后常見的轉(zhuǎn)移器官，但發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移者僅占復發(fā)者的1/4，針對肝臟進行輔助化療只能延長部分復發(fā)者的生存期，因此有必要根據(jù)具體情況選擇性應(yīng)用化療。Taylor等（1979）在結(jié)直腸癌切除后立即經(jīng)門靜脈持續(xù)灌注氟尿嘧啶（5-FU），每天1g共7天。平均隨訪期27個月后發(fā)現(xiàn)治療組43例中有2例肝轉(zhuǎn)移（5%），對照組47例中有13例肝轉(zhuǎn)移（28%），兩組有明顯差異。此項研究雖然令人鼓舞，但是由于兩組不是嚴格對照的隨機研究，且隨訪時間較短，尚不能作出肯定的結(jié)論。結(jié)直腸癌輔助性化療的主要問題是缺少有效的抗癌藥物。近年來主張對有適應(yīng)證者長時間用氟尿嘧啶（5-FU）作輔助性化療，并已證實對部分Duck C期直腸癌確能明顯延長生存期。Higginb等（1984）報道應(yīng)用氟尿嘧啶（5-FU）和洛莫司汀（環(huán)己亞硝脲，Me-CCNU）對切除結(jié)直腸癌標本中有1～4個淋巴結(jié)陽性患者做輔助性化療，能明顯延長部分患者的生存期。

　　目前已知有多種氟尿嘧啶的增效藥物，作用各不相同，但均系在細胞代謝水平上影響氟尿嘧啶（5-FU）對腫瘤細胞的殺傷作用，如羥基脲（Hydroxyurea）可使腫瘤細胞同步化，定期給甲氨蝶呤能增加細胞內(nèi)氟尿嘧啶（5-FU）的積聚。Torobian等（1984）報道間斷應(yīng)用全靜脈高營養(yǎng)能改變腫瘤細胞的代謝，增強甲氨蝶呤和多柔比星（阿霉素）的療效。

　　增加腫瘤組織內(nèi)的相關(guān)藥物濃度，以改進治療指數(shù)的方法有用抗體或脂質(zhì)體做導向治療、用減毒化合物特異性阻斷藥物的毒性反應(yīng)或刺激骨髓增生，以及充分發(fā)揮全植入式藥物釋放系統(tǒng)（DDS）的作用等。Order等（1980）用放射性核素碘標記抗CEA和抗鐵蛋白單抗做腫瘤導向治療。Uozmi等（1982）報道雙途徑灌注化療（two route infusion chemotherapy），即經(jīng)腫瘤供血動脈灌注抗癌藥物，同時經(jīng)周圍靜脈給解毒藥。改進區(qū)域性全植入式藥物釋放系統(tǒng)可借助于減緩腫瘤的供血流速而增加每次給藥的濃度。方法有加作肝動脈結(jié)扎、輸注降解微球阻斷供血動脈、用有球囊的導管裝置以及用血管收縮藥如腎上腺素、血管緊張素或加壓素等。尚有用含藥的非降解微球或經(jīng)肝動脈輸注碘化油等。

　　肝臟隔離灌注技術(shù)是在最大限度釋放抗癌藥物到達肝臟的同時最低限度地減少藥物向體循環(huán)泄漏。此法雖已有臨床應(yīng)用的報道，但是與區(qū)域性灌注同樣都受到肝臟毒性的限制，亦不能用于治療肝外的病變。聯(lián)合藥物與高溫并用療法目前仍處于試驗發(fā)展階段。目前有一系列的離子親和藥物如甲硝唑等作為放射增敏劑應(yīng)用于臨床，其原理是在壞死的腫瘤細胞和氧供良好的腫瘤細胞之間存在有對放射線不敏感的低氧供的腫瘤細胞，這些細胞仍有增生分裂的能力，如用增敏劑后則有被放射殺傷的可能性。此外，甲硝唑結(jié)合射頻高溫和肝動脈灌注抗癌藥物療法目前仍處于臨床試用階段。今后治療繼發(fā)性肝癌最重要的研究方向仍期待于篩選出更多有效的抗癌藥物。

　　6.放療 除少數(shù)對放療敏感的腫瘤如精原細胞瘤外，放療對多數(shù)腫瘤的療效并不理想，可作為一種輔助治療方法，能在一定程度上緩解癥狀。

　　7.無水乙醇注射局部治療 在超聲引導下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)無水乙醇注射是近年興起的一種局部治療方法，適用于肝內(nèi)孤立性病灶，或最多不超過3個病灶，直徑在3cm以內(nèi)。該方法可使腫瘤凝固壞死和纖維化，延長病人生存時間，或為腫瘤手術(shù)切除創(chuàng)造條件，單個病灶經(jīng)多次治療還有可能完全消退。

　　8.中醫(yī)中藥 肝轉(zhuǎn)移癌是原發(fā)癌的遠處轉(zhuǎn)移，已是晚期，多已失去手術(shù)放療和化療的機會。中醫(yī)治療應(yīng)結(jié)合原發(fā)癌的性質(zhì)和表現(xiàn)進行辨證論治，以扶正固本為主，輔以祛邪散結(jié)。中醫(yī)臨床常可將其分為6型來分別辨證施治：即肝氣郁結(jié)型、氣滯血瘀型、肝膽濕熱型、脾胃虛弱型、陰虛火旺型和氣陰兩虛型。作為一種輔助治療方法可部分緩解癥狀，改善病人一般情況。