防止發生乙肝耐藥第一原則

南方醫院感染內科主任醫師 駱抗先教授

　　核苷類藥治療開始的6～12個月中較少耐藥，卻在很大程度上決定以后是否可能發生耐藥。

　　病友們在開始治療前必需根據自己的病情（“大三陽”還是“小三陽”、有沒有肝硬化、病毒水平的高低等等），在醫生的幫助下，計劃好長期治療方案，目的是有效和不耐藥。

　　什么是防止耐藥的第一原則？

　　要防止耐藥，在開始服用核苷類藥的頭6～12個月，必需把病毒水平降低到極限（檢測限的底線，或稱轉陰）。這是最先要做到的，又是最最重要的，所以我把它稱之為“防止耐藥的第一原則”。

　　如果你正想選擇用核苷類藥治療，還沒有開始，那就請你好好考慮。

　　現在一共有5種核苷類藥，根據臨床試驗的結果，雖然不是很準確，按1年內能達到的抗病毒效力，大體可以排列如下：替諾福韋能抑制病毒復制9次方，恩替卡韋8次方，替比夫定7次方，拉米夫定6次方，阿德福韋5次方。

　　如果你是“大三陽”，病毒水平是8次方，當然應該選擇恩替卡韋，它是國內能買到的抗病毒能力最強的藥；如果你是7次方，可以用替比夫定；6次方可用拉米夫定；5次方用阿德福韋。

　　多數治療的結果如此，但臨床應用中有個體差異，如有些7次方的患者，用拉米夫定1年內、甚至不到1年就檢不出病毒，價錢便宜多了，家境不寬裕的也可先試用6個月。

　　“第一原則”的根據是什么？

　　說簡單一點，“第一原則”要求盡快把病毒復制降到檢測限的底線，為什么要這樣？有兩條理由：

　　一、在《淺談耐藥二》中曾經談到：耐藥由于某一位點的變異，變異只能在復制過程中產生，病毒復制頻率越高，耐藥的發生率也越高。把病毒復制降得越低，耐藥變異發生率也會越低。

　　二、在《淺談耐藥一》中曾經談到：核苷類藥從開始服用，就會從野毒株發生很少數耐藥的變異病毒株，它們會轉變成耐藥變異的cccDNA，貯存在肝細胞的細胞核里。隨著治療的進行，耐藥的cccDNA也會累積得越來越多。盡早把病毒復制頻率降低，耐藥的cccDNA就會積得少一些，這樣才可能降低治療后期發生的耐藥率。

　　怎樣才能做到“第一原則”？

　　1、如果家境寬裕，即使開始治療時病毒水平不是很高，最好也用恩替卡韋。譬如你的病毒水平只有5次方，無論用恩替卡韋或拉米夫定，在6個月時都能把病毒降到檢測限的底線（每毫升血清500或1000拷貝），實際可能是有差別的，恩替卡韋比拉米夫定的抗病毒效力強100倍，有理由推測服恩替卡韋會把病毒復制率壓得更低。

　　2、肝硬化和“小三陽”肝炎需要更長時期維持治療，如果家境寬裕，最好也用恩替卡韋。因為恩替卡韋在3年內罕見耐藥，以后改用較低檔的藥，等于多了3年罕有耐藥的安全期。

　　達不到“第一原則”怎么辦？

　　因為拉米夫定和替比夫定在1年內分別有20%和5%會耐藥，如果治療到6個月時還沒有降低夠2次方，估計1年內也不會降到檢查限的底線，為避免耐藥，最好換用較高檔的恩替卡韋，如藥費負擔不了，至少加用阿德福韋的國產藥代丁。

　　當前內地經濟還不發達，有些患者病毒水平很高，也用阿德福韋，少數也可能幾個月內降到檢查限的底線，多數到6個月時還沒有降低2次方，轉氨酶有時也不正常。雖然效果不好，因為初用核苷類藥的“大三陽”患者，阿德福韋在1年內不會耐藥，可以等一等再看。

　　如果到12個月時還沒有降到檢查限的底線，雖然阿德福韋在2年內也很少耐藥，繼續單藥還是不好，為什么呢？

　　當前國內市場核苷類藥中的“核苷”有3種（恩替卡韋、替比夫定和拉米夫定），而核苷酸暫時還只有阿德福韋1種。為預防替比夫定和拉米夫定耐藥，需用阿德福韋；最后用單藥維持，也以阿德福韋較好。任何長期方案，當前用藥時間最長的是阿德福韋。阿德福韋雖然短時間不會耐藥，但是耐藥并不是突然發生的，而是逐漸累積的，雖然暫時不會耐藥，以后也有可能會累積耐藥，這在以后的博文中會有說明。

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