抗病毒初治患者如何選擇核苷類藥物？

南方醫院感染內科主任醫師 駱抗先教授

　　匿名‘迷惘的青年’：我是一位農村青年，體檢發現患有乙肝，“大三陽”，轉氨酶升高， HBV DNA為10的7次方。看肝病的醫生說打干擾素好比買彩票，要有點運氣，而且我的乙肝病毒載量高，可能效果不好，副作用還不小；因為我想到外地去打工，醫生擔心我在外地打干擾素出現問題，可以帶核苷類藥吃。我問了同村的幾個患有乙肝的患者，他們說核苷藥好上不好下，隨便停藥會反彈，還要擔心耐藥的問題。

　　核苷類藥的優點是應用方便，每天服一片藥就行了；安全性強，很少不良反應，幾乎沒有禁忌癥；最重要的優點是抑制病毒復制的活性很強，能較快改善病情。核苷類藥的缺點是隨意停藥可能有反彈的風險，需要長期用藥，但長期用藥最終可能發生耐藥變異。

　　根據你的病情、條件和自己的意愿，如果想用核苷類藥，這類藥現在上市的有5種，你還得去選擇，所以我們要先從每種藥物的特點談起。

　　拉米夫定（賀普丁）有什么特點？

　　拉米夫定是第一個研發出來的口服抗病毒藥，已經上市十年了，治療了幾十萬人，救治了無數患者，積累了豐富的資料。

　　在幾種口服抗病毒藥中，拉米夫定抑制病毒復制的活性居于中等水平，1年平均可降低5次方。隨著病毒水平的降低，有七成病人血清轉氨酶在3個月內降至正常；自覺癥狀也隨之改善；肝組織病變在6個月內會有明顯進步。肝硬化患者的恢復要慢一些。

　　拉米夫定是最安全的核苷類藥，價格也較適當，過去、現在和在近期內都是應用最廣泛的抗病毒藥物。

　　但拉米夫定也是最容易發生耐藥變異的藥物，每年以20%的比率遞增。過去由于“一花獨秀”，也有過一些誤導，使我國有眾多耐藥變異的患者，換用替比夫定或恩替卡韋可能會發生交叉耐藥，造成治療困難。當前已有多種核苷類藥，醫生也積累了較多經驗，使用得當，主要與阿德福韋合用，耐藥已經很少，拉米夫定仍是一個好藥。

　　阿德福韋（賀維力、代丁）有什么特點？

　　阿德福韋，抑制病毒復制的作用較弱，1年平均只能降低3～4次方，故控制病情較緩慢，1年只有半數的患者血清轉氨酶恢復正常。

　　阿德福韋在治療的3年內，發生耐藥變異的很少，與拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋都不交叉耐藥。

　　拉米夫定與阿德福韋聯合治療，在2～3年內，拉米夫定的耐藥率降低到1%～3%。所以這兩種藥合用，是當前國內外認可的惟一聯合方案。

　　對拉米夫定耐藥的患者與初治的患者同樣有效，主要作為拉米夫定耐藥的“補救藥”。拉米夫定耐藥后，如改用替比夫定、或較長期應用恩替卡韋，都需要與阿德福韋聯用。

　　阿德福韋30毫克有腎毒性，現在批準上市的只有10毫克，在腎功能正常的患者中幾乎沒有發現過腎毒性。但還是應該謹慎，要先查腎功能才能用藥，每6個月還要復查腎功能。

　　恩替卡韋（博路定）有什么特點？

　　在當前國內已經上市的幾種藥物中，恩替卡韋抑制病毒復制的活性最強，1年平均可降低7次方，對極大多數病毒水平很高的患者，也能在1年內使病毒檢不出。早期作用更明顯，頭1個月就能降低2次方，對救治急重癥患者特別有利。因為很快就能抑制病毒復制，復制降低了變異就少了，以后換用較低檔的藥物也會降低耐藥率，所以可作為“先鋒”用藥。

　　恩替卡韋在沒有用過核苷類藥的初治患者，耐藥變異的發生率很低，但對拉米夫定已經耐藥的患者，療效會明顯降低，即使每天服2片，療效還會降低到原來的十分之一。

　　替比夫定（素比伏）有什么特點？

　　替比夫定是拉米夫定的同類藥，而抑制病毒作用約有拉米夫定的10倍，1年平均可降低血清病毒水平6次方，大多數患者可以降到檢不出的水平。初治患者1年的耐藥變異約5%，但會與拉米夫定發生交叉耐藥。

　　替比夫定治療也很安全，但有少數人的肌酸激酶會升高，如果繼續服用，可能出現肌肉酸痛，停藥后會很快恢復。

　　替諾福韋有什么特點？

　　替諾福韋是阿德福韋的同類藥，在國內還沒有上市。替諾福韋的抗病毒活性很強，比恩替卡韋更強。

　　替諾福韋可能是當前發生耐藥最少的核苷類藥；對拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋耐藥的患者同樣有效；與阿德福韋交叉耐藥，但只是敏感性降低到1/3～1/4，加大劑量對許多患者還有效。

　　這幾種藥比較各有什么優缺點？

　　我們需要：①抗病毒活性強；②耐藥少；③長期服藥，所以要盡可能便宜一些。但沒有一種藥能滿足所有的要求，可以對每一要求排個隊：

　　抗病毒活性從強到弱：1年能降低的病毒水平，替諾福韋8次方，恩替卡韋7次方，替比夫定6次方，拉米夫定5次方，阿德福韋4次方。前一種藥依次是后一種藥的10 倍。

　　耐藥發生率從低到高：替諾福韋至今全球只報告過2人耐藥，恩替卡韋3年才1%，阿德福韋2年不到2%、3年3%，替比夫定1年有5%，拉米夫定1年20%。

　　價格從便宜到貴（4周的費用）：阿德福韋（代丁330元），拉米夫定（430元），阿德福韋（賀維力530元），替比夫定（680元），恩替卡韋（1200元）。

　　這些藥物不良反應都很少，安全性都很好。阿德福韋有腎毒性，但現在每天1片10毫克，在腎功能正常的人幾乎沒有發生過這種不良反應。替比夫定會使肌酸激酶升高，停藥后就會恢復。

　　初治患者對核苷類藥怎樣選擇？

　　我把每種藥的特點向要用的患者介紹，他們的選擇大概可以歸納如下：

　　病毒水平6次方以上的患者一般愿用恩替卡韋；不寬裕的選用替比夫定，6個月時還不會耐藥，此時病毒水平常能降到5次方以下，可換用拉米夫定加阿德福韋、或阿德福韋單藥。

　　病毒水平6次方以下的患者一般用拉米夫定加阿德福韋，病毒水平更低的可用阿德福韋單藥。

　　失代償性肝硬化患者病毒水平一般不會很高，只要用拉米夫定加阿德福韋、或阿德福韋單藥就可以了。但病情比較急、而且比較重的，如“大三陽”的肝硬化、或等待肝移植的患者，用恩替卡韋比較妥當。

　　恩替卡韋控制病情很快，譬如對甲胎蛋白升高、而懷疑發生肝癌的患者，服恩替卡韋1個月后甲胎蛋白下降，就不會是肝癌；如果繼續升高，即使CT或磁共振陰性（只能查出1公分的病變），也還不能除外小于1公分的腫瘤。

　　因為核苷類藥需要長期用藥，有些人認為需要保留一個好藥，能在緊急情況頂上用，所以在病毒水平較低時“殺雞不用牛刀”，在病毒已經清除后也不用恩替卡韋來保持不復發。

　　以上只是初治患者對核苷類藥選擇的參考意見，長期用藥怎樣計劃安排、怎樣預防耐藥和耐藥后怎樣補救。

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