肝癌早期檢測血液生物分子標志物

　　11月21日，國際臨床腫瘤領域最權威的學術期刊《臨床腫瘤學雜志》（Journal of clinical oncology，IF18.97）在線發表了一項研究，復旦大學附屬中山醫院肝癌研究所的研究人員在肝癌早期診斷方面的研究取得新突破：找到比甲胎蛋白更準確“預報”肝癌的血液生物分子標志物。該檢測方法對小于2cm的肝癌診斷準確率接近90%，效果優于傳統檢測方法，該雜志同期配發編者按，對該成果給予高度評價。

　　肝癌因惡性程度高，被稱為癌中之王。我國是肝癌高發國家，全世界50%以上的新發和死亡肝癌患者發生在中國。肝癌起病隱匿，超過60%的肝癌患者在初次就診時已經進入中晚期，從而失去根治性治療的機會，總體5年生存率只有7%左右。目前臨床上常用的肝癌診斷標記物為甲胎蛋白，簡稱AFP。然而，AFP診斷肝癌的敏感度和特異度并不十分理想。在妊娠婦女、急慢性肝炎、生殖腺腫瘤和胃腸道腫瘤等人群中AFP亦可能升高。而約40%的肝癌患者AFP并不升高，呈AFP陰性。因此，尋找特異性和敏感性均高的診斷肝癌特別是早期肝癌的分子標記物成為目前臨床研究的重點和難點。復旦大學中山醫院肝癌研究所科研團隊與復旦大學病理系合作，經過三年攻關，終于在肝癌患者血漿中篩選到了由7個microRNA組成的早期肝癌診斷分子標記物。對于小于 2cm的肝癌診斷準確率接近90%；效果優于傳統的AFP。

　　領導這一研究的是現任復旦大學附屬中山醫院副院長的樊嘉教授。其于1995年畢業于原上海醫科大學研究生院，獲博士學位。1997年首批入選“上海市衛生系統百名跨世紀優秀學科帶頭人培養計劃”。1999年-2000年以高級訪問學者身份赴美國匹茲堡大學移植中心從事肝移植及肝臟外科臨床研究。2005年入選“上海市醫學領軍人才培養計劃”及“上海市百名領軍人才培養計劃”。 近年來在國際及國內權威核心期刊上發表論文390余篇，其中SCI論文86篇。

　　microRNA是內源性的小單鏈RNA, 由20-25個堿基組成。microRNA雖然不編碼蛋白質，但是它調控了人體許多生物學功能，例如細胞的分化、生長、凋亡等。大約有一半的microRNA位于染色體脆弱的區域。這些區域與人類腫瘤密切相關。microRNA可起到促癌或抑癌的作用。異常表達的microRNA與多種腫瘤（包括肝癌）密切相關。

　　據論文第一作者周儉教授介紹，microRNA是一類短鏈不編碼蛋白質的小RNA。該課題組研究發現，某些血漿microRNA的表達量在肝癌患者與正常人、慢性肝炎和肝硬化病人之間存在顯著差異。進一步通過高通量的芯片技術和實時熒光定量PCR技術篩選到7個肝癌相關的血漿microRNA。課題組利用這7個血漿microRNA建立了一個診斷模型。此模型可以準確地診斷早期肝癌，包括AFP陰性的肝癌，診斷正確率高達88％。眾所周知，乙肝、肝硬化和肝癌是我國大部分肝癌的發展變化過程。該研究采用了三種不同的人群作為對照，包括健康人、慢性乙肝、乙肝肝硬化患者，將肝癌發展過程中不同時期的人群均納入了對照組，因此篩選出的microRNA能將肝癌與各類對照人群區分開來，更適合臨床應用。另外，肝癌是多因素多基因影響的疾病，該研究整合了7個血漿microRNA建立診斷模型，大大增強了肝癌診斷的效能。

　　據論文通訊作者樊嘉教授介紹，血漿microRNA檢測在臨床上的應用具有許多優勢：首先，microRNA在血漿中能耐受RNA酶的降解，非常穩定；其次，檢測方便，只需抽取1毫升血即可在數小時內得出結果，創傷性小，利于連續動態檢測和人群的大規模篩查；另外，檢測技術要求簡便、成本低，易于推廣應用。利用血漿microRNA診斷模型可以診斷小于2厘米的早期肝癌，使一大批原來由于缺乏有效診斷而失去治療機會的肝癌患者得到及時的治療，可望整體上提高肝癌患者的生存率，從而開創肝癌早診早治的新局面。目前該成果正在申請中國、美國、日本和歐盟等國家的專利。相信不久的將來即可應用于臨床，造福于廣大肝病患者。

　　甲胎蛋白（AFP）是一種腫瘤標志物。正常時由卵黃囊及胚胎肝產生，出生一年后維持低水平，肝病時升高，明顯增高見于肝細胞性肝癌和畸胎瘤，已作為臨床診斷原發性肝癌的常規指標之一。過去一直認為是診斷原發性肝癌的特異性腫瘤標志物，具有確立診斷、早期診斷、鑒別診斷的作用。近年大量的臨床卻發現，部分肝硬化病人會長期出現AFP達到上千，但多年都沒有肝癌的跡象；生殖細胞腫瘤出現AFP陽性率為50%；在其它腸胃管腫瘤如胰腺癌或肺癌及肝硬化等患者亦可出現不同程度的升高。同時發現約30-40%的肝癌病人，直至病故前，AFP仍不超過10。