專家點評： 一位網友的耐藥經歷

南方醫院感染內科主任醫師 駱抗先教授

　　dhy760402先生的提問：

　　我男，現年35歲。2000年體檢發現大三陽，吃了些中成藥和草藥，肝功能開始不正常，于時開始了漫漫的治療過程。

　　2000年轉氨酶始終在50至100間反復，2001年5月檢查HBV DNA結果為2016（正常值小于1.6），開始服拉米夫定，一個月后DNA檢查轉陰，肝功能也自然回歸正常。一年后自行停服了拉米，半年后感覺不適，檢查HBV DNA和轉氨酶均已反彈。

　　在2003年又開始服用拉米夫定，此后肝功能很快正常，但DNA下降緩慢，直到2006年4月再次檢查DNA，反彈為6.52*10^7，醫生說拉米已耐藥（點評一）。

　　醫生說需要更換賀維力。服用賀維力后HBV DNA又開始緩慢下降，但降到一定程度后再也降不下去了。2007年3月HBV DNA為5.59*10^4, 到了同年8月又反彈為2.02*10^5，此時肝功能基本正常（點評二）。

　　醫生又建議我拉米和賀維力聯合使用，于是我開始聯用至今。此后定期檢查DNA結果：2007年11月3.66*10^4；2008年2月，5.25*10^4； 8月4.9*10^3；12月5.1*10^3；2009年5月6.8*10^3；10月2.7*10^3;最近的一次2010年8月,3.4*10^3。此期間，肝功能檢查基本正常（點評三）。

　　經咨詢多位醫生意見，2010年10月開始將拉米夫定改恩替卡韋一片、加阿德福韋一片。HBV DNA開始下降，到今年3月時HBV DNA 已為陰性。但最近HBV DNA又為陽性了（點評四）。

　　近半個月身體感覺不適，作了肝功能，ALT已為54（原來肝功能一直正常），膽紅素也接近上限，而且白細胞一直呈下降趨勢，現在只有3.2。

　　下一步我該如何治療啊，無奈中……（點評五）

　　專家點評：

　　點評一

　　五年前核苷類藥還只有拉米夫定上市，長期用單藥每年有20%的患者發生耐藥，服藥四五年后有80%以上的患者耐藥。我國現有數十萬人拉米夫定耐藥，當時很無奈，現在已有5種核苷類藥，不規范用藥，主要由于無知。

　　dhy760402先生03年拉米夫定1年，停藥半年病毒反彈，再次用拉米夫定繼續治療3年，累計用單藥4年，能逃脫耐藥的只是很少數。

　　再次用拉米夫定后病毒水平下降緩慢，但他安于肝功正常，3年中沒有做耐藥試驗，甚至連常規的病毒定量也不曾檢查。耐藥是逐漸發展的，最初只有單個位點M204V/I變異，繼續單藥治療，耐藥位點會逐個增加：L 180M、V173L、L80V/I。

　　他二次用拉米夫定后病毒水平下降緩慢，醫生沒有警惕要做耐藥試驗，直至3年后病毒反彈到7次方，可能耐藥情況已較復雜，醫生才判定耐藥。

　　拉米夫定耐藥不僅本藥無效，有更多的害處：①病情又回到治療前的狀態，如果繼續單藥可能病情加重；②對核苷同類藥交叉耐藥（替比夫定無效，恩替卡韋需加倍劑量、而且只能短期應用，較長用藥可能擴大到恩替卡韋本身的位點耐藥）；③促使阿德福韋單藥的藥效降低、提前耐藥。

　　點評二

　　拉米夫定耐藥后應加服阿德福韋、而不應換用阿德福韋單藥。

　　阿德福韋單藥對“大三陽”肝炎，初治1年不耐藥；但如果拉米夫定耐藥后換阿德福韋單藥1年的耐藥率9%。

　　拉米夫定和阿德福韋聯合治療能降低各自的耐藥率；而耐藥后單藥輪換將促使提前發生耐藥，當前在臨床中已有共識，這是最犯禁忌的。很遺憾，那時有些醫生還不了解。

　　dhy760402先生06年換阿德福韋（賀維力）后HBV DNA又緩慢下降，但降到一定程度后再也降不下去了。因為阿德福韋在抗病毒藥物中是藥效最低的，這也可能是其病毒遲遲不降的原因，當時只能做耐藥試驗才能確定。

　　直到第二年病毒從4次方反彈到5次方，才醒悟過來，可能有些遲了。

　　點評三

　　拉米夫定單藥耐藥、而且病毒水平較低的患者，或者拉米夫定和阿德福韋都耐藥、而變異位點較少、病毒水平也較低的患者，改用兩藥聯合治療也可能有效。

　　dhy760402先生沒有做過耐藥試驗，確切情況不很清楚。在2007年到2010年的近3年中聯合治療，病毒水平從5次方降到3次方，還沒有轉陰。顯然，繼續如此治療，可能情況更加復雜，病毒轉陰可能渺茫。

　　點評四

　　拉米單耐藥或與阿德雙耐藥，換用替諾福韋是首選的，一般都會有效，但境內尚未上市。因廣州毗鄰香港，現在我門診已有不少患者用此藥治療，但內地的患者較難獲得，藥費也難承受。

　　其次是用恩替卡韋每天2片，大約對80%此類患者有效。

　　過去因顧慮藥費高昂，我也用過恩替卡韋和阿德福韋各1片，在拉米夫定單耐藥、病毒反彈較低、變異位點不復雜的患者，短期內也常有效。

　　拉米夫定耐藥的患者換恩替卡韋1片，因兩者交叉耐藥， 1至5年恩替卡韋也耐藥分別有6%、15%、36%、47%和51%。阿德福韋藥效最低，在“各1片”中可能不足以抑制拉米和恩替雙耐藥的病毒株。

　　對拉米和阿德雙耐藥患者，“各1片”中的阿德福韋難以抑制拉米耐藥病毒；既然耐藥的拉米不能抑制阿德耐藥病毒，與拉米交叉耐藥的1片恩替卡韋也難著力。

　　dhy760402先生10年10月換用“各1片”，5個月后病毒轉陰（？），但繼續3個月后病毒又轉陽了。

　　點評五

　　dhy760402先生說他最近的種種癥狀，我沒有親見患者，很難評估他當前的病情。但從00年發病，走上漫漫的治療之路，多次病毒反彈，換用核苷類藥后有多次反彈，可能病情加重，至少是心力交瘁。

　　他問：“下一步我該如何治療啊，無奈中……”

　　決不能心理崩潰，反思過去，重塑未來。

　　當務之急是要做耐藥試驗，查清楚耐藥情況和變異位點，在困難中找出路。

　　現在改用2片恩替卡韋行不行？要看耐藥試驗的結果。

　　恩替卡韋與拉米夫定交叉耐藥，即使用2片也比未耐藥時藥效降低到十分之一。已經“各1片”用過近半年，病毒反彈陽性，不知有沒有耐藥；即使沒有，繼續2片不同于開始就2片，2片也有發生恩替卡韋耐藥的可能性。

　　現在就希望試驗結果病毒變異不復雜，短期2片能穩定病毒轉陰，如果替比夫定的位點沒有變異，又難買到替諾福韋，可換替比夫定加阿德福韋（賀維力）2片。

　　如果他在廣州，家境寬裕，最好去香港買替諾福韋。

　　dhy760402先生問：

　　我耐藥試驗的結果，204位點M變異為V，180位點L變異為M。

　　專家回答：

　　dhy760402先生耐藥試驗的結果，204位點M變異為V，180位點L變異為M。只是核苷類（主要是拉米夫定耐藥，替比夫定和恩替卡韋交叉耐藥）。很可喜，耐藥情況并不復雜，治療也并不十分困難。

　　1. 他對核苷酸類（阿德福韋和替諾福韋）是靈敏的，可以先用替諾福韋6～12個月，然后換用替比夫定加阿德福韋就行了。

　　2. 他變異的兩個位點，204是主要的（可以變異為V或I），180是輔助的，前者耐藥性強，后者較弱。替比夫定與拉米夫定交叉耐藥，但也有差別：替比夫定對204主要位點的V不耐藥，只對I耐藥，正好替比夫定對主要位點沒有耐藥。

　　如果到香港買藥有困難，也可試用替比夫定1片加阿德福韋2片（為防止腎毒性，必須用賀維力），時間稍長，很可能會有效。

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