干擾素和核苷類藥聯合治療會提高療效嗎？

　　為什么干擾素和核苷類藥聯合治療的這樣多？

　　某些較難治的疾病，聯合治療取得了好效果。大家熟悉的結核病，一般都是4種藥一起用；艾滋病都用聯合治療，叫做雞尾酒療法……。

　　現在還有專家在做兩種藥物的聯合臨床試驗，據說提高了療效，甚至有助于表面抗原轉陰……。

　　干擾素的不良反應較多，尤其是轉氨酶會更高，加用核苷類藥可以克服；因為核苷類藥見效快，所以聯合治療在治療期間和治療結束時的效果，可能比任何一種單藥好一些。有這些近期好處，有不少醫生愿意推廣，不少患者愿意接受。

　　許多網友就此向我提問，我按國內外的《乙肝指南》作了簡單的回復。但是我知道由于種種復雜的原因，這兩種藥物的聯合治療已經在我國應用較廣泛。我已經到了垂暮之年、沒有精力參與爭論；其實本來已有結論，也無需爭論。

　　國內外業界對此種聯合治療的主流觀點是什么？

　　派羅欣2000年上市前III期國際臨床試驗，近千患者分三組：①派羅欣單藥，②拉米夫定單藥，③派羅欣和拉米夫定聯合治療。三組治療前平均病毒水平分別為9.9、10.1和10.1次方，十分接近，療程都是48周。在療程結束時病毒水平從治療前的水平平均降低：①組4.5次方，②組5.8次方，③組7.2次方，效果以聯合組最好、拉米夫定組其次、派羅欣組最差；停藥后24周檢查病毒水平從治療前平均降低：①組2.4次方、②組1.7次方、③組2.7次方，效果以拉米夫定組最差、聯合組和派羅欣單藥組統計學無顯著差別。

　　HBeAg(+)慢性乙型肝炎派羅欣、拉米夫定和兩者聯合治療的病毒學效應

　　派羅欣Ⅲ期國際臨床試驗是很經典的，其前其后還做過不少較小規模的臨床試驗，結果近似。從2002年以后的歐美和國內的《乙肝指南》都不推薦干擾素和核苷類藥聯合治療。

　　2011年1月新英格蘭醫學雜志（364卷328頁圖1B）發表的另一篇文章，HBV 和HDV雙重感染的慢性肝炎，治療前病毒水平相近（6次方上下），派羅欣單藥、阿德福韋單藥、或兩藥聯合治療48周，治療結束時派羅欣單藥與聯合病毒水平都降低到3.5次方，停藥24周時派羅欣單藥與停藥時相同，聯合組反跳到5次方。

　　我3周前查房的一位患者：是我科周復元副教授主治，用恩替卡韋6年，第一年病毒已經轉陰，因怕停藥反彈，換用派羅欣1年，停藥2個月病毒反彈7次方，肝炎急性發作住院。派羅欣治療前病毒已經陰性，1年治療也沒有鞏固住。這只是個別案例，但有上述許多臨床試驗，能鮮明表示兩種藥物缺乏協同效果。

　　為什么這兩種藥聯合治療沒有協同效果？

　　核苷類藥只能抑制病毒復制，對病毒抗原無直接作用，“大三陽”轉陰需要3～5年，停藥早大多數會復發。干擾素需要激發免疫起作用，有很明顯的個體差異，只有半數患者有效。

　　核苷類藥和干擾素的治療理念不同：用通俗的話說，核苷類藥是“滅火”，很快抑制病毒復制，控制炎癥，肝炎就能緩解，但沒有免疫調節作用，所以療效不穩定。干擾素激發免疫，相當于“點火”，激發免疫需要有肝內炎癥環境，如果同時用核苷類藥，把“火”熄滅了，不利于干擾素治療。

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