2012世界肝炎日： 乙肝抗病毒治療需要重視肝纖維化評估

　　南方醫科大學附屬南方醫院肝病中心副主任醫師、副教授  陳永鵬

　　乙型肝炎是我國威脅人民群眾健康的主要疾病之一，盡管目前已有包括干擾素、多種核苷（酸）類口服藥物在內的抗病毒治療藥物，已有的研究數據表明，4-5年的核苷（酸）類口服藥物治療僅使約50%患者獲得“大三陽”轉換為“小三陽”療效，意味著另外50%的“大三陽”患者在接受6-7年的口服抗病毒治療后仍無法獲得滿意療效而停藥，而長期治療及其相應的潛在耐藥所帶來的經濟負重、精神壓力使部分患者、尤其是年輕、有生育愿望患者有了停藥的迫切希望；然而，絕大多數未出現“小三陽”轉換的患者停藥后必將出現肝炎復發，少數病例因停藥后肝炎復發而導致肝衰竭，極少數患者甚至出現病情不可逆轉。對于“小三陽”患者而言，目前的核苷（酸）類藥物似無可靠的停藥標準，意味著長期治療的必要性。

　　其實，乙型肝炎威脅人民群眾健康的主要根源在于肝硬化及其可能發生的肝癌，國內乙型肝炎管理指南明確指出：乙型肝炎治療的首要目標是阻止肝硬化、肝癌及其死亡。已有的乙型肝炎自然史研究表明：慢性乙肝病毒感染者總體肝硬化發生率為30%，乙肝病毒非活動性攜帶者的肝硬化年發生率低于0.1%，“大三陽”、“小三陽”乙型肝炎患者的肝硬化5年累積發生率分別為8%、13%；意味著并非所有的乙肝病毒感染者都將面臨肝硬化威脅而需要接受抗病毒治療。那么，哪些乙肝病毒感染者需要接受抗病毒治療以阻止肝硬化、肝癌發生？

　　我們也常常遇到面臨生育“任務”的女性患者期望的眼光：我可以懷孕嗎？也不乏懷孕過程中出現肝炎活動的“準媽媽”焦急的眼神：我和我的寶寶安全嗎？對此，醫生做出的決策需要考慮到以下因素：孕婦的肝臟在肝炎活動狀態下是否足以保障母嬰平安？目前尚無人類研究證明乙肝口服藥物對胎兒發育的絕對安全，孕婦的病情是否需要接受口服抗病毒藥物治療以防止肝衰竭出現？

　　回答上述問題的依據是什么？患者的肝纖維化狀態。肝纖維化是肝硬化發生的基礎病變，肝纖維化的持續發展是肝硬化發生的必要機制，但并非所有的肝纖維化都將演變為肝硬化。

　　隨之而來的問題是，究竟哪些患者需要及時治療而不宜隨意停藥？在我國，肝纖維化診斷分為4期（S1、S2、S3、S4）：S1僅僅是肝臟匯管區有纖維化，就像城市的街道垃圾，不立即處理也無大礙；S2是少量的纖維化已經互相連接而形成間隔，就像城市的少量違章建筑，但只是影響市容而已，這是肝硬化形成的基礎，需要警惕；而S3則是這些間隔越來越多，已經破壞了肝臟的正常結構，是肝硬化的前奏，類似城市的違章建筑已經影響城市規劃，需要及時清理；S4則預示肝硬化的形成，及時清理或許可以恢復肝臟的活力，但一些根深蒂固的“違章建筑”則已經無能為力，導致肝癌、食管靜脈曲張等并發癥不可避免。

　　由此明確，治療前肝纖維化評估對于乙型肝炎患者的管理具有重要的臨床指導意義：當患者無法獲得理想的抗病毒治療效果時，S2或更輕的肝纖維化患者是可以考慮停藥觀察的對象；而未經有效抗病毒治療而任其發展的肝纖維化S3終將發展為肝硬化，是需要較長時間有效治療以阻止病變發展的重要對象，不應輕易停藥；而肝硬化則是必須長期治療以減少相應后果的重點對象，此類人群切切不可隨意停藥；明確存在肝硬化的女性患者應當接受充分抗病毒治療、獲得病情緩解后再考慮懷孕，存在肝纖維化S3或肝硬化的“準媽媽”應當立即接受相對安全的“替諾福韋”或“替比夫定”抗病毒治療。

　　在現有的醫療手段中，肝穿刺活檢是評估肝纖維化“金標準”；然而，如果肝穿刺所取得的標本不足（長度少于2cm），則肝穿刺可能漏診肝硬化或低估肝纖維化程度（即實際上是肝纖維化S3，但肝穿刺診斷S2或更輕），需要通過增加肝穿刺次數獲得足夠的標本。而肝穿刺為創傷性操作，多數患者不太愿意接受！盡管可以通過B超檢查及血液檢查發現肝硬化病例，但無法發現肝纖維化S3及部分早期肝硬化病例。

　　本世紀初始于歐洲的瞬時彈性掃描技術（也稱FibroScan、肝纖維化掃描、肝臟硬度檢查等）是基于評估肝纖維化而開發的無創傷診斷技術。目前，我國已有這一檢查手段，但基于某些原因，該技術尚未在國內廣泛應用。在我們近4年的臨床經驗中，該儀器接近超過70%患者可以確定有無肝纖維化S3而確定是否需要立即抗病毒治療以盡早控制肝硬化發展，當然，接近30%的患者還是需要通過肝活檢了解肝纖維化程度。在我們的經驗中，在膽紅素正常情況下，肝臟彈性值低于7.5kPa的患者基本上可以排除肝纖維化S3可能性，而對于ALT低于80U/L的病友，肝臟彈性值超過10.6kPa則表明肝纖維化S3的存在，需要立即進行治療，如果是ALT高于80U/L，則該數據需提高到12.7kPa；而肝臟彈性值高于17.0kPa則可考慮肝硬化存在；此外，對于肝臟彈性值9.4或以上的患者，盡管不能明確是否存在肝硬化或肝纖維化S3，但可以確定存在間隔性肝纖維化(S2)，屬于可以考慮抗病毒治療的人群，如果開始抗病毒治療，則可不考慮肝活檢。對于ALT正常的乙肝患者，肝臟彈性值高于12.0kPa需要考慮肝硬化可能，而高于9.0kPa則應考慮存在肝纖維化S3。

　　眾多的口服抗病毒藥物為抗乙肝病毒治療提供了更多保障，但必須明確，上述藥物并非乙肝治療特效藥物，迄今也不存在特效治療方法，因而，決定是否抗病毒治療，并非單純的根據轉氨酶水平及病毒水平，更重要的應當參考肝纖維化狀態，綜合考慮患者病毒水平、肝纖維化程度、年齡、婚育、經濟能力等多方面因素；尤其應用核苷（酸）類藥物治療前，患者應當充分權衡長期治療的可能收益、經濟能力和家庭因素后作出治療決定。更應當杜絕核苷（酸）類藥物“有病治病、無病防病”的極端錯誤觀念。

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