乙肝治療不規(guī)范 小心耐藥發(fā)生

南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先

    網(wǎng)友提問(wèn)：

　　我的老公十幾年來(lái)一直在為乙肝而煩惱，我將他的情況說(shuō)明如下：現(xiàn)年40歲，98年檢查發(fā)現(xiàn)乙肝，一直是“大三陽(yáng)”。有家族史，哥哥50多歲，前段時(shí)間因膽總管癌去世。

　　1、2000年7月開(kāi)始服用拉米，當(dāng)時(shí)ALT59、AST33，DNA10次方。還用了肝得寧、胸腺肽、苦參素等藥，一直到2002年10月，轉(zhuǎn)氨酶正常，DNA7次方。（博主說(shuō)：一次轉(zhuǎn)氨酶偏高，未必是肝炎發(fā)病。拉米夫定治療27個(gè)月，病毒只降低3 次方，因?yàn)樗皇锹砸腋螖y帶，不是抗病毒治療的適應(yīng)癥。不知是不是因?yàn)椴《舅教撸眮y投醫(yī)。）

　　2、03年到06年1月，停拉米，未做任何治療。

　　3、2006年2月ALT299，AST98，住院治療，用拉米，黃芪顆粒、甘利欣、易善復(fù)、促肝細(xì)胞生成素，住院一個(gè)月出院，出院時(shí)ALT147，AST105，DNA4次方，回家接著用拉米等藥，06年6月復(fù)查，ALT15 ，AST23，DNA3次方，06年8月復(fù)查，ALT21，AST25，DNA7次方，06年9月查，YVDD變異。（博主說(shuō)：這次才是肝炎發(fā)病，抗病毒治療有效。拉米夫定一年的耐藥率20%。用拉米夫定單藥7個(gè)月、加上過(guò)去用的27個(gè)月，累計(jì)近3年，發(fā)生耐藥一點(diǎn)不意外。用了這許多輔助藥，其實(shí)并不需要）。

　　4、06年9月底開(kāi)始拉米與阿德聯(lián)用，拉米隔日1次3月，隔2日1次2月，隔3日1次2月，然后拉米停單用阿德，06年11月DNA小于500，肝功正常，07年1月DNA3次方，肝功正常，07年10月，肝功正常，DNA3次方，rtL180M，rtM204V變異，08年1月，ALT104，AST67，DNA7次方。（博主說(shuō)：拉米夫定隔日一次3個(gè)月、隔2日1次2月，隔3日1次2月，然后拉米夫定停藥，七個(gè)月才把藥停下。為什么要這樣停藥呢？這位醫(yī)生“發(fā)明”這種方法可能有他的道理，但是他不知道：他在210天中，總共只用了80片，占該用藥的38%。本來(lái)拉米夫定只有中低檔的藥效，他又給打了三折，藥效越低，拖的時(shí)間越長(zhǎng)，耐藥性勢(shì)必加重。另一個(gè)問(wèn)題是：拉米夫定耐藥了，要加用阿德福韋、而不是換用阿德福韋。從來(lái)沒(méi)有用過(guò)核苷類(lèi)藥的患者初用阿德福韋單藥，2年內(nèi)不會(huì)耐藥；拉米夫定耐藥后換用阿德福韋，1年的耐藥率是9%。而且，他病毒7次方，用最低檔的阿德福韋很可能控制不下來(lái)）。

　　5、08年1月底開(kāi)始用恩替，乙肝舒康，肝達(dá)片，苦參素，美能片等藥，直到08年12月復(fù)查，白蛋白50（正常值34-49），ALT43，AST32，DNA6次方，rtL180M，rtM204V,前C區(qū)G1896A變異，09年7月查，DNA6次方，10年6月查，ALT121，AST62，rtL180M，rtM204V，rtT184L，前C區(qū)G1896A變異，也是肝臟硬度超聲11.1KPa繼續(xù)服用恩替（所有抗病毒藥一直都是按每日1片服用。）（博主說(shuō)：恩替卡韋與拉米夫定交叉耐藥，應(yīng)該每日2片， 6個(gè)月，大多數(shù)能病毒轉(zhuǎn)陰。然后可改回拉米夫定加阿德福韋，因?yàn)槭菑牟《娟幮蚤_(kāi)始的，阿德福韋就有效了；加拉米夫定是為保護(hù)阿德福韋不耐藥的。但是他用恩替卡韋每日1片2年半又錯(cuò)了。因?yàn)槎魈婵f與拉米夫定有交叉耐藥性，只服1片藥效不足，恩替卡韋也耐藥了，其中rtL180M和rtM204V是拉米夫定的耐藥位點(diǎn)，rtT184L是恩替卡韋的耐藥位點(diǎn)。前C區(qū)G1896A是另一種變異，一種變成“小三陽(yáng)”的變異病毒）。

　　6、11年9月體檢，結(jié)果是：ALT114，AST74，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶95（正常11-50U/L)，總膽汁酸46（正常0-10umo1/L），甲胎蛋白26（正常0-20ng/ml），DNA4次方，肝臟彈性值21.3KPa。多年來(lái)B超查結(jié)果基本類(lèi)似，這次結(jié)果是：肝臟大小、形態(tài)正常，肝實(shí)質(zhì)回聲密集，光點(diǎn)略粗大，局部欠均勻，肝被膜為細(xì)線(xiàn)狀，輪廓光滑而整齊。肝邊緣銳利，門(mén)靜脈內(nèi)徑約1.1CM，肝靜脈系統(tǒng)顯示清晰，內(nèi)徑正常。脾臟（肋間厚約3.6CM，長(zhǎng)徑約9.4CM）。（博主說(shuō)：甲胎蛋白26,表明他有明顯的肝纖維化；肝臟彈性值21.3KPa；他有肝硬化是的可能性，但未必肯定。因?yàn)樗龈卫w維化掃描時(shí)轉(zhuǎn)氨酶很高，肝臟有明顯炎癥腫脹，因受包膜的限制，肝臟質(zhì)地很實(shí)，會(huì)使彈性值明顯增高。下肝硬化的診斷必需謹(jǐn)慎，他的彈性值有“水分”，等抗病毒治療有效，轉(zhuǎn)氨酶正常后3個(gè)月復(fù)查的數(shù)值才是可靠的。

　　我很想知道：1、這些年來(lái)，我老公的抗病毒治療是不是很不成功？ 2、現(xiàn)在他的體檢情況說(shuō)明他的乙肝處于什么狀態(tài)，是不是已經(jīng)是肝硬化了？3、接下來(lái)他的治療是不是必須用干擾素才行，用普通和長(zhǎng)效的哪個(gè)更適合一些？4、是不是還可以用您說(shuō)的在香港才能買(mǎi)到的替諾福韋，如果用的話(huà)，應(yīng)該如何服用？5、目前這種情況是否需要住院治療？6、有醫(yī)生建議恩替與阿德聯(lián)用，每天各1片，再同時(shí)服用六味五靈片，復(fù)方鱉甲軟肝片，您看這個(gè)方案是否可以？

　　專(zhuān)家回答：

　　1、他抗病毒治療11年，用核苷類(lèi)藥不規(guī)范，以致拉米夫定耐藥（204和180）、繼而恩替卡韋交叉耐藥后又?jǐn)U展到自身的位點(diǎn)耐藥（184），路越走越窄。治療棘手。

　　2、檢查資料不足，不要輕易診斷肝硬化。即使有也較輕，他還年輕，治療規(guī)范就會(huì)有效，還會(huì)有部分逆轉(zhuǎn)。現(xiàn)在最重要的是要使他抗病毒治療走上正確的軌道。然后逐漸闡明他的病情。

　　3、他已有前C區(qū)G1896A變異，應(yīng)該是“小三陽(yáng)”肝炎了。“小三陽(yáng)”肝炎用干擾素的復(fù)發(fā)率非常高，如果又治療失敗，他將失去信心。

　　4、繼續(xù)核苷類(lèi)藥的方案按次序優(yōu)選：

　　①替諾福韋，對(duì)他不耐藥，九成以上把握對(duì)他有效。3個(gè)月內(nèi)肝功正常，6個(gè)月病毒轉(zhuǎn)陰。但藥費(fèi)很貴，至少要用6個(gè)月，然后可換拉米夫定加阿德福韋。

　　②按耐藥試驗(yàn)結(jié)果，他對(duì)替比夫定只有部分（180）耐藥，此藥與拉米夫定耐藥有些不同，耐藥位點(diǎn)是204 I，而對(duì)204 V只有拉米夫定耐藥，替比夫定是靈敏的。

　　他對(duì)阿德福韋可能沒(méi)有耐藥，只是藥效最低，需用賀維力2片（不必顧慮腎毒性，在替諾福韋沒(méi)有上市前，國(guó)外這樣用，我也用過(guò)一些患者，只要原來(lái)沒(méi)有慢性腎病，2片賀維力是安全的）。

　　所以第二個(gè)方案是替比夫定1片加賀維力2片，如3個(gè)月能從6次方降低到5次方以下，可以繼續(xù)如此治療，每3 個(gè)月檢查腎功。

　　5、不需要住院。

　　6、恩替卡韋已經(jīng)184耐藥，還有202和250兩個(gè)位點(diǎn)未耐藥，恩替卡韋1片，可能會(huì)發(fā)展另兩個(gè)位點(diǎn)耐藥；阿德福韋藥效最低，他病毒6次方短期未必有效，長(zhǎng)期阿德福韋也會(huì)耐藥，不要把路走絕了。

　　只要把抗病毒藥物用好，其他輔助藥并不必要，但服用也無(wú)害。

　　從他11年醫(yī)療的經(jīng)歷看，你們非常需要自己學(xué)習(xí)一些乙肝知識(shí)。從你寫(xiě)的跟帖看，有相當(dāng)?shù)乃剑灰〞r(shí)間，久病會(huì)成醫(yī)。

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