肝性腦病的8大發病機制

　　肝性腦病(Hepaticencephalopathy)又稱肝昏迷，是嚴重肝病所致的以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調綜合征，其主要臨床表現為性格改變、智力減退、意識障礙、行為失常和昏迷等。因其病因不同肝性腦病機制也各不相同。

　　1、氨中毒肝性腦病機制學說

　　血氨增高是肝性腦病發生的最重要因素。約有80%的氨在肝臟代謝，轉化為尿素及谷氨酰胺。肝功能減退時，肝臟將氨轉化為尿素的能力減弱，如果存在門體分流，腸道來源的氨不經肝臟解毒而直接進入體循環，并通過血腦屏障進入中樞系統。

　　氨對中樞神經系統的毒性作用主要是干擾腦的能量代謝。血氨過高可以抑制大腦的三羧酸循環，使消耗大量能量，最終導致大腦細胞能量供應不足，代謝紊亂。對肝硬化大鼠模型的研究證實，氨不僅是誘發腦細胞凋亡的一個重要因素,而且發現氨可以促進腦細胞凋亡。

　　2、氨基酸代謝失衡肝性腦病機制學說

　　正常人大多數氨基酸如芳香族氨基酸(AAA)主要在肝臟降解，而支鏈氨基酸(BCAA)主要在肌肉、腎臟和腦中降解。肝功能衰竭時氨基酸代謝紊亂，AAA在肝臟中降解減少，故血氨濃度升高。與此同時胰島素在肝內滅活降低，血中升高的胰島素促進BCAA進入肌肉降解增多，導致血漿BCAA濃度下降。因此進入腦組織的AAA增加，可形成假性神經遞質阻礙神經沖動的傳導。研究發現，BCAA/AAA值的測定在一定程度上能反映肝臟受損情況，其比值越低,肝臟受損越嚴重,且容易出現肝性腦病。

　　3、神經遞質的改變學說

　　神經遞質分為興奮性和抑制性兩類，正常情況神經細胞的沖動傳導依靠神經遞質來完成。

　　肝性腦病發病機制錯綜復雜，隨之研究的進展，高血氨癥已經被國內外學者廣泛認同是肝性腦病發生最重要的因素。肝性腦病機制的進一步研究，探討各因素之間相互作用關系，對肝性腦病的臨床治療與預防有著重要的意義。

　　3.1γ-氨基丁酸/苯二氮艸卓(GABA/BZ)復合體學說γ-氨基丁酸(GABA)是腦內重要的抑制性神經遞質，與大腦突觸后神經細胞膜上的GABA受體結合。GABA受體和其他兩個受體蛋白即苯二氮艸卓受體及巴比妥受體緊密相連，組成GABA/BZ復合體，共同調節Cl-通道。在肝功能衰竭和門體靜脈分流時，血中GABA濃度升高易通過血腦屏障并激活GABA受體，即可使GABA/BZ受體也被激活。Cl-通道開放使大量Cl-內流，導致神經細胞膜過度極化而不易除極，神經沖動傳導被抑制。研究發現，肝性腦病時海馬各區α1、β1表達均顯著增強,海馬CA1和γ2區表達增強，在這些區域GABA能張力增強,可能與肝性腦病患者出現的情緒改變,晝夜睡眠顛倒等現象的發生有關。

　　3.2假性神經遞質學說芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等在腸道內轉變為酪胺和苯乙胺。肝功能正常時這兩種胺在肝內被分解。肝功能衰竭時，清除發生障礙，此兩種胺進入腦組織形成β-羥酪胺和苯乙醇胺。后二者的化學結構式與興奮性神經遞質去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經沖動，被稱為假性神經遞質。假性神經遞質的存在使得興奮不能正常地傳到大腦皮質而產生異常抑制，故出現意識障礙與昏迷。

　　4、星形膠質細胞功能學說

　　腦氨代謝的主要場所在星形膠質細胞。星形膠質細胞是肝性腦病時受損傷的最關鍵細胞。不同的肝損傷腦星形膠質細胞水通道蛋白4(AQP-4)、膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)蛋白表達存在差異。對肝損傷大鼠的實驗研究得出,急性肝功能衰竭組AQP-4表達增加、GFAP表達下降,表現為嚴重的腦病和腦水腫。

　　5、5-羥色胺學說

　　5-HT在神經系統分布廣泛，是參與調解大腦皮質喚醒反應的重要神經遞質，對于保持清醒狀態，調節睡眠節律起著重要作用。肝性腦病患者腦內5-羥色胺降解增加，使患者的睡眠節律紊亂，產生嗜睡、晝睡夜醒等臨床表現。對大鼠肝性腦病的研究發現，肝衰竭肝性腦病時5-HT有異常升高，應用5-HT受體拮抗劑可見腦組織病理損傷較輕,死亡率降低。

　　6、錳離子學說

　　肝是錳排泄的重要器官。當肝功能衰竭或門體靜脈分流時，血猛濃度升高并在大腦蒼白球沉積，磁共振上可見T1WI像基底節區均勻一致的對稱性高信號。錳對線粒體有特殊親和力,抑制線粒體內三磷酸腺苷酶,使神經細胞內酶蛋白代謝紊亂,導致神經細胞病變,影響神經突觸傳導功能。

　　7、阿片樣物質

　　大腦的內源性阿片物質，如β-內啡肽(β-EP)參與調解中樞神經系統的某些效應如記憶功能等。肝性腦病時患者血漿內啡肽濃度增高，影響病人的神志狀態。研究發現，肝性腦病患者血漿β-EP濃度較正常人或肝病無腦病者顯著升高,其升高水平與腦病程度一致,提示β-EP在肝性腦病的發生或發展過程中起作用。

　　8、其他

　　8.1腸內細菌紊亂曹彬等[8]學者研究發現，部分肝硬化患者存在小腸細菌過度生長,而其輕微肝性腦病檢出率高于不伴小腸細菌過度生長肝硬化患者，提示肝硬化患者小腸細菌過度增長與輕微肝性腦病有相關性。近年來有學者研究幽門螺桿菌(Hp)的感染與肝性腦病相關性，發現Hp感染可加重高血氨癥，促成肝性腦病的發作，根除Hp有助于治療和預防肝硬化肝性腦病的發生。有相同結論，認為Hp感染是引起肝硬化高氨血癥和并發肝性腦病的重要因素。

　　8.2褪黑素褪黑素(MT)是由松果腺細胞合成，具有鎮痛、鎮靜、催眠、神經內分泌免疫調節等多種生理功能。研究發現，伴有肝性腦病肝硬化患者比不伴有肝性腦病者MT水平明顯高，并且與病情相關，但仍不能確定血清MT升高是肝性腦病發生的原因。

　　8.3TNF-α研究發現，重型肝炎肝性腦病患者血氨和TNF-α具有顯著的相關性，TNF-α可能參與肝性腦病的發病機制。也得出了同樣的結論，發現TNF-α和血氨在肝硬化合并肝性腦病患者外周血中明顯升高。