肝病專家彭劼：核苷類藥物抗乙肝病毒治療何時可以停藥？

　　乙肝抗病毒治療是一項長期艱苦的任務，長期服用抗病毒藥物是乙肝患者們心中永遠的痛。那么乙肝患者究竟能不能停藥？幾時才能停藥？停藥有哪些標準呢？相信這個問題是很多肝病患者非常關心的話題，今天，南方醫科大學南方醫院肝病中心彭劼教授為大家講解核苷類藥物抗乙肝病毒治療何時可以停藥這一問題。

南方醫院肝病中心主任醫師彭劼教授：核苷類藥物抗乙肝病毒治療何時可以停藥？

彭劼教授講課文字整理：

    各位朋友下午好，首先自我介紹一下，我叫彭劼，是南方醫院肝病科的醫生，今天跟大家講的內容是：核苷類藥物抗乙肝病毒治療何時可以停藥？什么時候可以停藥？這是目前很熱門的問題，就是我們口服的肝病治療藥物什么時候可以停藥？我想這個話題是很多病人以及病人家屬非常關心的話題，也是醫生很關心的一個話題。
    很多病人開始治療的時候使用核苷類藥物，就是口服抗病毒藥。什么時候能夠把這個藥停下來，能夠安全地停藥呢？停藥的目的是停藥以后能夠不反彈，把握這個目的是非常重要的，那么達到什么樣的指標停藥以后能不復發呢？達到停藥目的，就是治療暫告一段落，暫時不用治療，這非常重要。為什么說它很重要呢？
目前治療乙型肝炎的藥物主要是兩大類，一類是干擾素的藥物，一類是核苷類藥物。干擾素藥物治療的優點是時間比較短，有的一年，有的一年半，有的兩年，有一個固定治療的時間。但是干擾素藥物的適用性比較窄，不是每個人都能用的，有很多人是不能用的：比如說有黃疸的人，轉氨酶太高的人，有肝硬化的人，有甲亢的人都不能用。有甲亢的病人不能用干擾素，用干擾素會加快病情的發展。所以說有的病人是不能用干擾素的，雖然它治療時間比較短，有固定治療的時間，但是適用的人不是很多，而且它的副作用比較大，不一定每個人都能耐受。還有一個就是治療型的干擾素。干擾素治療需要打針，有治療過的人就非常清楚，隔一天打一針，長效干擾素一個禮拜打一針，雖然好很多，但也不是很方便。還有就是不到40%的人能取到治療的效果，一半以上的人還得不到治療的效果，但并不是說干擾素是沒有效的藥，干擾素是一個非常好的藥物，雖然60%的人取不到治療的效果，但是它能夠減緩疾病發展的速度，能讓疾病發展的慢一些，如果你不治療，從肝炎到肝硬化只需要5年時間，而通過干擾素治療可能要10年，甚至15年才走到肝硬化這一步，至少它發展的速度會減慢，當然這是60%的人，還有40%的人它能讓它停下來。所以這個藥不是說不好，這個藥是非常好的，大概有40%的人能夠把干擾素停下來，就是它的并發率不是特別高。
    那么另外的一種藥物就是核苷類藥物，就是口服的抗病毒藥物，那么這類藥物的缺點就是用藥時間很長，什么時候能夠停藥？不知道，所以這是我們需要討論研究的一個問題。那么最大的問題就是何時能夠停藥治療的問題。抗病毒藥物的優點很多，很方便，一天一片藥，而且在治療過程中效果很好，但是什么時候能夠停藥就不知道。口服抗病毒藥物長期治療又面臨一個耐藥的問題，治療的時間久了就會發生耐藥，但何時能夠停藥是最大的問題，耐藥的問題現在都能夠解決了。現在有一些很強效的，耐藥率非常低的藥物，逐漸入市，恩替卡韋，替諾福韋，它們的耐藥性都很低，耐藥的問題不是很大，就是什么時候能夠停藥是一個問題。那么長期用藥很重要的一個是經濟負擔，大部分患者都是工薪階層，即使是大老板，長期用藥也是一個問題，可能做大老板的問題會少一點，那么工薪階層，自己打工，長期用藥的經濟負擔就很重。比如說恩替卡韋一年要一萬多塊錢，一個月就一千多，醫保還不能報那么多，很多藥都要自費。還有一個心理負擔，總是用藥有一個病人心態問題，病人總感覺自己不是一個健康人。

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    還有一個生育的問題，特別是年輕的男性女性，面臨生育孩子的問題，一邊吃藥一邊生孩子，這個藥物對下一代有沒有影響，誰也不知道，因為不可能拿人來做實驗，說這個藥沒問題，藥物說明書上也沒這么寫，醫生也不敢給你用。乙肝的問題是非常非常固執的，因為乙型肝炎和其他慢性病，糖尿病、高血壓這一類慢性病不一樣，糖尿病、高血壓這一類病都是中老年人得的病，中老年人40多、50多、60多才得的病，乙肝就不一樣，乙肝是年輕人發病比較多，1歲、20歲，20多歲，30歲，正是要生孩子的年紀，這個時候肝炎開始活動。有年輕患者就說，我一邊看病治療，一邊要孩子，安不安全呢？現在都是生一個孩子，生這個孩子萬一有問題怎么辦？所以這是個問題。正是因為有經濟負擔問題、心理負擔問題和生育問題，所以導致現在患者依從性很差，治一段時間停一段時間，停一段時間發作了再來治療，反反復復就容易導致再治療很困難。
    還有不合理停藥，不合理停藥是指不在專科醫生指導下停藥，或者雖然是醫生，但不是專科醫生，比如說心臟科醫生，糖尿病醫生，他可能建議你可以停了，于是不是很專業的醫生讓你停藥了，其實完全達不到停藥的標準，還沒達到停藥的指標你就停藥了就是不合理的停藥。還有就是自行停藥，反正醫生也不準我停藥，這個藥長期吃下去也看不到希望，那我就自己把藥停了，也不遵醫囑，停藥以后導致疾病反復，前期的治療就浪費了。還有一個后續治療很困難，下一步治療用什么藥呢？停藥以后有可能增加用藥的風險，下一步用藥就很困難。抗病毒藥物就那幾種，選來選去，所以這些都是問題。
    長期用藥又有這么多問題，不合理停藥，自行停藥之后又要面臨這么多問題，那么我們怎么辦呢？要解決這些問題，我們要進行風險評估。結合目前治療的效果進行風險評估，看看你有多少的可能性會反復，有多少的可能性停藥之后不反復。不是每個人停藥之后都反復，有的人停藥之后就不反復，有的人停了之后反復，所以要經過風險評估，所以要在專科醫生指導下科學地停藥，看你夠不夠停藥的標準，如果到了停藥的標準，就要看看有多少復發的風險，同時我們要在密切隨訪的前提下將復發可能帶來的風險減到最小，不要等到它復發的很厲害了才去處理它，一旦發現有復發的苗頭，趕緊把藥用上去。就像開著車，你要慢慢剎車，松的時候挺好的，慢慢停下來，你就放心了呀，你就可以放心大膽把剎車停掉。把復發帶來的危害降到最低。這個就是我們現在想要開一個合理指導門診的原因。為什么要開這個門診呢？拉米夫定從1998年在中國上市以來到現在大概有12年的歷史，十幾年來有數以百萬計的病人吃這個藥，面對這么龐大的使用人群，有的人想停下藥物來，那就需要專家進行研究，深入地指導,合理停藥，將停藥的風險降到最少，既能安全停藥，同時也讓那些沒有達標的患者絕不能輕易停藥。因為沒有達標停藥它的復發率是百分之百，你停藥干什么呢？要不是改變治療方案，你這么就把藥停下來，肯定會復發。幫你們辨別是不是達標了，如果沒有達標，千萬不能停藥。如果你不想用這個藥，就要改變治療方法，你停藥的話是肯定要復發的。作為醫生，我們要盡量站在患者的角度，考慮患者的經濟負擔、心理負擔和生育壓力，盡量不讓你們長期服藥。那怎么辦呢？就是讓那些已經達標的，有可能不復發的患者安全停藥，達到復發的盡早發現，盡早治療。如果他已經達標可以停藥了，那我們一邊停藥一邊觀察，如果有復發的跡象我們趕緊用藥，那么這個復發的風險就沒有了。盡可能將復發導致的危險減到最小，第一時間解除痛苦，讓達標不復發的患者能夠安全地停藥，這是很重要的，這是第二個問題。第一個問題是幫助找到哪些可以停藥，停藥不復發的。風險不大的，把這些人找出來，找出來之后再密切的觀察和隨訪。那么密切觀察和隨訪的目的是什么呢？有復發的苗頭趕緊把它壓下去。這樣就沒有損害了，就能夠安全停藥。這就是隨訪和定期檢查的重要性。

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    再來看一看依從性的問題，就是現在國內外的藥物安全依從性的問題。應該說這個慢性疾病長期用藥以后的依從性問題，長期治療的依從性就是長期用藥的問題，在醫生指導下堅持不懈長期吃藥。那么這個我們是做過研究的，不是我信口開河亂說的，就是說依從性就是服從醫生的醫囑，依從性的高低和服藥的間隔有關系。如果一天吃3次，那依從性就差一些，如果一天吃一次，那么依從性就比較好，如果一個禮拜服用一次，那依從性就更好了。口服藥能一天服用一次就是最好了，服藥的間隔越長，依從性會越好一些。如果藥的副作用越少，依從性也越好了，如果治療時間越短，那依從性也越好。如果說你治療半年就好了，那這個時候病人也會很聽醫生的話，老老實實堅持半年，如果說治療十年、二十年，那肯定治療治療心理就疲軟了，就不一定會聽醫生的了。還有就是年輕患者依從性比較差一些，你想想吃藥幾十年，肯定中間吃著吃著就不一定聽話了，年紀大的人會稍微好一些，能夠堅持吃藥，他的耐性也會好一些。還有醫患關系，還有病人對這個疾病的認識程度，這些都會影響依從性。特別是治療的持續時間。在治療乙肝這方面，醫生在開核苷類藥物的時候至少是3年，5年，8年，10年，誰也說不準到底是多少年，但起碼至少是這樣。我們知道慢性病，比如高血壓，就有50%的人依從性比較差，不一定聽醫生的話按時吃藥，降血壓的藥的依從性大概是70%-90%多，那么乙型肝炎口服藥的依從性大概是50%，這是美國的一個治療乙肝的學家做的一個研究。他做這個研究不是問病人說你吃的怎么樣，很多病人說我吃的很好很按時吃，實際上問心有愧，他沒按照醫生規定吃的。他是通過剩余藥物量來判斷的，比方說開了一年的藥剩了兩個月，就是一年之內你大概有2個月沒吃藥，通過這個得出研究結果。大概有50%的患者依從性是不好的。那中國也在網上做過一個調查，調查1257個患者，有沒有間斷過治療，什么時候間斷治療。其中沒有間斷過治療的患者大概有33.5%，1/3的患者是沒有間斷過治療的，剩下60%多的患者是間斷過治療的，就是中間停過藥。那么停藥的理由有，覺得病情挺好了，不想老是吃藥，這是很多患者的想法；還有一個慢性藥太貴，一個月要1000多塊錢，不想吃藥；因為工作太忙、生活變故，加班忘了吃了，生活變故，家里有煩心事，就不想吃；或者擔心副作用，有的患者體會到副作用太大，就不想吃藥，擔心副作用，擔心耐藥；還有的想試試其他辦法，網絡上各種各樣的方法都有，比如有記者采訪我，問我網絡傳言有用泥鰍粉治療乙肝，有沒有這回事？我說這肯定是謠言，純粹是胡言亂語，沒有一點科學依據，是炒作，要辨清楚科學，能治療乙肝的主要是兩類藥物，一個是干擾素，一個是口服核苷藥，除此之外沒有其他能治療乙肝的。其他什么中藥、祖傳秘方，一天吃五斤綠豆包治百病，這都是沒有科學道理的，都是炒作，商業炒作，賣綠豆老板，讓他炒作一把，把綠豆價格越炒越高，這些背后都是商業炒作， 要相信科學，只有干擾素和核苷素能夠治療，其他方法是不行的。那么有這么多人中斷過治療，沒有堅持治療。那么前面是調查患者的，還有一個是調查醫生。調查了全國110個大中小城市，700多家醫院，600多名醫生發現，只有30%左右的患者是達到停藥標準之后停藥的，還有一半的患者是自行停藥，根本不找醫生看，自己就把藥停下來了，那這部分人復發率很高；還有一部分人是因為治療效果不好，一會兒換這個藥，一會兒換那個藥，治療效果也不好就把藥停了。大概就是這么一個現狀。那么我們看看國內外都有一個很規范的治療標準指南，你什么時候開始治療，治療多長時間，用什么藥物，什么劑量，治療期間做哪些檢查，都很規范，不是醫生想怎么開就怎么開，都有一個很規范的指南，對醫生的一個行為準則，科學管理、治療這些病人。對于乙型肝炎的病人來說，治療室非常非常規范的。我們中國有自己的規范，美國歐洲亞太地區都有自己不同的規范，這些規范基本上都大同小異。歐洲2012年的治療規范，他們對于大三陽、小三陽患者什么時候能停藥，治療的重點，針對核苷素藥物什么時候能停藥，當然最理想的終點是表面抗原完全清除，這是最理想化的狀態，我們知道核苷類藥物，尤其是口服藥物對表面抗原的清除效果是非常差的，滿意的就是說把藥停下來之后仍然是小三陽，能維持住。還有一個就是DNA轉陰的，那么這就是一個可以接受的終點了。

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    中國的標準是有大三陽的患者什么時候可以停藥呢？就是低于DNA檢測線，查不到病毒DNA了，轉氨酶也恢復正常了，然后就是大三陽變成小三陽了，這就是達標了，達標以后至少再鞏固一年，中間每隔六個月檢查一次，仍然是保持不變，仍然是這個結果，而且總療程至少是兩年，如果半年就達標了，那么鞏固至少是一年半，兩年或者是兩年以上，才可以考慮停藥，這個是中國的，這是大三陽的患者。那么對于中國的小三陽患者，什么是達標，就是DNA水平低于檢測線以下，查不到病毒，轉氨酶恢復正常，再鞏固治療至少一年半。小三陽治療起來甚至比大三陽還要難，為什么呢？因為小三陽是變異的病毒，所以治療時間要更長，我們說至少要一年半以上，而且每隔六個月檢查仍要保持這個結果不變，那么總療程要兩年半以上，才可以考慮停藥。小三陽患者停藥的復發率比較高，比大三陽還要高，所以說為什么小三陽的治療會更難，就是這個原因。因為它治療的時間長，而且復發的幾率也要大一些，那么就要延長療程。這個是中國的指南。對于肝炎什么時候能夠停藥，達標以后再鞏固治療。那么停藥以后的復發情況，停藥以后的一年兩年，我們再觀察一段時間，大概來說復發率在50%左右，有一半的人會復發，另一半的人達標以后不會復發，就可以安全地停藥了。那么哪一些人群能夠達標安全停藥的呢？治療之前一定是沒有肝硬化的，或過去沒有黃疸的，過去醫生說你沒有肝硬化，就是這些人。因為肝硬化的患者停藥風險太大，醫生不敢給你停，風險太大，所以想要停藥的患者一定是治療之前沒有肝硬化的。那么大三陽患者在停藥之前一定要e抗原變成陽性，而且肝功能恢復正常，DNA在檢測線以下，至少鞏固一年，而且我們用一個精準的cobas檢測辦法進行DNA定量檢測，那么這個增加的定量檢測進一步減少了復發風險。按照過去我們中國的指南，檢測線標準就是1000個拷貝數，低于1000個，那么我們這個拷貝數一般都是20個單位，就更加嚴謹了。如果我們用一般的標準就查不出來，按照這個精準的就不能停了。那這樣的話復發的風險就比前面講的那個不到一半了，肯定少于一半。前面我們說的一半是指光是符合這些條件，沒有包括這個條件，那么加上去以后復發的風險肯定是減少很多了。那么小三陽患者，沒有肝硬化，治療時間一年半以上，用這個精準的方法來檢查，仍然是陰性，我們才能夠給你停藥，那么他復發的風險也是小于前面說的一半，至少有6、70%的可能性不復發，復發的風險減少了，同時我們要配合停藥以后按時復診。每三個月過來查一次，如果一旦有升高的苗頭，就趕緊把藥用上去了，那就不會對你肝功能有損害，不會有什么風險，把風險減到最少，隨時配合醫生的隨訪。這三條達標的，過去沒有肝硬化，而且能按時隨訪的，這些患者就可以停藥，免除長期用藥之痛苦。那些不配合醫生的隨訪，停藥以后再也不來找醫生的，患者有很大的風險，哪怕是1%的風險我也不敢停藥，萬一停藥以后導致威脅生命安全的問題了，還有一個是目前DNA陽性，還沒達標就停藥那肯定會反復的，如果是治療之前有黃疸，有肝硬化的患者，肯定是不能停的。如果治療之前做了肝活檢，是3以上，或者是做了肝掃描，它的纖維化是9以上，說明他有明顯的肝纖維化的，肝臟損傷比較重的人，不要輕易停藥，這種情況下停藥的風險很高，危險太大。普通肝炎在達標以后，我們通過密切的觀察，可以給你停下來。如果有其他嚴重的疾病就不能停了，比如有糖尿病、甲亢，本來是通過藥物來抑制，停藥以后會導致其他病情加重。這些人是不要隨便停藥的。
    隨訪就是開始先來查一次，往后每隔三個月查一次，一直到兩年。一般來說，一年之內不復發，基本上就不會復發了，那么更可靠的就是到兩年，一年來4次，兩年來8次。
    我們今天跟大家介紹的就是南方醫院肝病中心新開設了一個“停藥指導門診”，基于我們前面的考慮，現在有幾百萬的患者都在使用核苷類藥物，假如沒有一個科學的指導停藥，后果是非常嚴重的。為了將停藥的風險減到最少，更科學地指導停藥問題，我們要聯合起來，盡我們最大的努力，患者要配合醫生，共同來對抗乙肝。那么這個停藥指導門診從下星期開始，每個禮拜一上午，禮拜二下午，在門診一樓，其他時間，星期三、星期四、星期五下午，就在肝病中心隨訪室。
肝病停藥指導門診預約電話是：62787426   61641947

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