孫劍：發生乙肝耐藥怎么辦 如何選擇核苷類藥物？

　　目前市場上乙肝抗病毒藥物，主要有干擾素和核苷類藥物兩大類 ，核苷類藥物上市的主要有5種，拉米夫定，恩替卡韋，替比夫定，阿德福韋，替諾福韋（國外已上市），那么臨床上經常會出現哪些情況的耐藥呢？

　　耐藥是所有核苷類藥物共同面臨的問題，不管用哪種藥物，都會產生耐藥。孫劍教授指出，因為不同核苷類藥物的特點不一樣，耐藥的發生率也有所差別。目前國內上市的4種核苷類藥物，而替諾福韋在歐洲和美國已經獲批上市，中國最快要2013年年底才會批準上市用于治療慢性乙型肝炎。國外已經批準上市的這5種藥物，從他們耐藥的特點上來說，恩替卡韋和替諾福韋是耐藥發生率最低的藥物，拉米夫定是耐藥發生率最高的，其他藥物的耐藥性是介于這兩種之間的。臨床試驗證實，拉米夫定治療5年耐藥率60%-70%；阿德福韋治療出現耐藥的時間要晚于拉米夫定，治療5年時，HBeAg陰性初治患者基因型耐藥率達29%；替比夫定治療2年時，初治患者發生基因型耐藥率為22%(HBeAg陽性)、9%(HBeAg陰性)；恩替卡韋治療初治患者5年時，基因型耐藥率低于1%-2%。孫劍教授強調，正是基于藥物耐藥高低不同的特點，國際上，包括歐洲的、亞洲的各種肝病治療指南都推薦使用強效低耐藥的恩替卡韋和替諾福韋，作為乙肝抗病毒治療首選的藥物。

　　乙肝患者選擇這5類核苷類藥物有什么樣的標準？

　　對于如何選擇核苷類藥物，孫劍教授說，目前上市的5種核苷類藥物，拉米夫定并不是臨床醫生推薦的首選抗病毒藥物，因為指南已經說得很清楚，現在首選推薦的藥物是恩替卡韋和替諾福韋。

　　以前，拉米夫定會被很多患者作為首選藥物，是受限于當時中國的國情，很多地區因為醫保條件、病人經濟狀況、支付能力有限，因此很多病人在使用拉米夫定，因為拉米夫定的價格相對是比較低。病人在長期使用拉米夫定的過程中，按照過去的數據來說，長期治療5年，大約70%的病人會產生對拉米夫定的耐藥，一年大概是15%，因此可以預計，在我國，長期服用拉米夫定的病人，耐藥的發生是一個非常普遍的現象。

　　那怎樣解決此類耐藥呢？孫劍教授指出，目前已經有很多的臨床研究證據，證明拉米夫定耐藥后，首選的辦法是改成替諾福韋，但是在中國，替諾福韋還沒有上市，拉米夫定耐藥后，可聯合使用阿德福韋，這是在中國比較現實的一個解決策略。因此，對于這一類病人來說，用拉米夫定聯合阿德福韋治療拉米夫定耐藥的病人效果好。

　　在如何選擇核苷類藥物的問題上，很多乙肝患者認為，選用核苷類藥物，就應該首選效果最好的藥物，因為效果好對降低耐藥發生率是有幫助的，這種做法可取嗎？

　　關于這個問題，孫劍教授強調，根據目前國際上的肝病指南推薦，如果是有條件的乙肝患者，都應該在開始治療的時候就使用強效低耐藥的核苷類藥物。現在，在病人當中會有一些誤區，他認為好的藥物應該留到最后才用，一開始應該用不好的，耐藥率高的藥物，等用到耐藥了，再去把殺手锏拿出來。這個觀念其實是非常錯誤的。孫劍教授解釋說，從病毒學的角度來講，臨床上乙肝治療初始就應該選擇強效低耐藥的藥物，而不能一開始的時候選擇效果不怎么強、耐藥率高的藥物，等到發生耐藥才用好的藥物。

　　另外，乙肝患者在選擇核苷類藥物的時候，發生乙肝耐藥的時候，到醫院找專業的醫生進行指導用藥才是最正確的方法。乙肝耐藥的處理，不能通過乙肝病人自己買藥、看書來簡單處理，一定要通過非常有經驗的，在專業醫生的指導下，決定到底應該選用什么藥物來治療。

　　拉米夫定和阿德福韋聯合用藥之后，耐藥率是否大大降低呢？

　　拉米夫定和阿德福韋這兩個藥物聯合使用之后，耐藥的發生率是非常低的，到現在為止還沒有一個特別權威的報告，說這兩個藥物聯合使用之后，它的長期耐藥率是多少，孫劍教授對家庭醫生在線記者說。意大利有研究表明，用2種核苷類藥聯合治療乙肝3年，沒有病人發生對這兩種藥物同時耐藥的情況，也就是說對兩個藥同時都發生耐藥的幾率是非常低的，而萬一同時對這兩種藥物產生耐藥，替諾福韋是解決這兩種藥都耐藥的比較好的策略。

　　另外，還可以用恩替卡韋聯合阿德福韋來處理拉米夫定聯合阿德福韋耐藥的情況，實際上聯合治療再發生耐藥的幾率是非常低的，而且再發生耐藥病人的病情通常也是不嚴重的。就是說，病毒要跨過這兩個藥物屏障的話，需要付出很大的“代價”。當病毒萬一“跨過”這兩道屏障的時候，此時病毒已經屬于“老弱病殘型”病毒了，它的生存能力，致病能力都會打折扣。因此即使發生針對兩個藥物的耐藥，在臨床上也較少引起嚴重的肝病復發。

　　除了核苷類藥物的聯合使用，臨床上還有人使用干擾素和核苷類藥物聯合治療，是否應該提倡呢？

　　核苷類藥物和干擾素聯合使用治療乙肝，是臨床醫生一直在探討的另外一種治療策略，但是到現在為止，還沒有找到一個特別好的聯合方案，孫劍教授惋惜道。過去有嘗試過拉米夫定和干擾素的聯合，效果不是很理想，后來嘗試恩替卡韋和干擾素，效果也不是很理想。不是說沒有病人有效，而是有一部分人有效，但是有效的比例低于預期，還不能作為一個常規推薦的聯合治療方案應用到臨床上，這也是到目前為止為什么推不出一個干擾素聯合核苷類藥物的優選治療方案的原因。

　　隨著更多乙肝抗病毒藥物的不斷出現，相信乙肝耐藥問題也會隨之得到更好的解決。乙肝患者除了要正確看待乙肝治療，還要積極配合醫生進行治療，謹遵醫囑，這樣才能收到最好的治療效果。

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