美國肝病研究學(xué)會(AASLD)2007版慢性乙肝防治指南

美國肝病研究學(xué)會（AASLD）2007版慢性乙肝防治指南（一）

據(jù)2004年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球HBV感染者達3.5億，我國更是乙肝發(fā)病大國。HBV感染者發(fā)生肝硬化、肝臟失代償以及肝細胞癌的風(fēng)險增加，因此向慢性乙肝宣戰(zhàn)已成為全球肝病醫(yī)生、抗乙肝病毒藥物研發(fā)機構(gòu)的重要使命。2005年中國乙肝防治指南出臺，2006年乙肝防治被列入國家“十一五”規(guī)劃，2007年美國肝病研究學(xué)會（AASLD）又推出新版慢性乙肝防治指南。

監(jiān)測高危人群推薦意見

1、HBV感染高發(fā)地區(qū)出生的人，男性同性戀者，吸毒者，透析病人，艾滋病感染者，妊娠女性，HBV感染者直系親屬、家族成員，與乙肝病毒感染者有性接觸者，應(yīng)該接受乙肝病毒感染檢測。應(yīng)檢測HBsAg和抗-HBs，血清學(xué)陰性者應(yīng)注射疫苗（Ⅰ）。

預(yù)防乙肝病毒傳播的推薦意見

2、告誡HBsAg攜帶者如何防止乙肝病毒傳播（如****時使用安全套，不共用牙刷、剃須刀，覆蓋創(chuàng)面，不捐獻器官，但可共用餐具，可參加非接觸性體育活動，入學(xué)無限制）（Ⅲ）。

3、HBsAg攜帶者的性伴侶及其家屬如血清學(xué)陰性應(yīng)該注射疫苗（Ⅲ）。

4、母親為HBV感染者的新生兒，在出生時應(yīng)該注射乙肝高價免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗，并隨后按推薦完成乙肝疫苗連續(xù)接種（Ⅰ）。

5、高危人群如母親為HBV感染者的嬰兒、衛(wèi)生保健工作者、透析患者、攜帶者的性伴侶，都應(yīng)該接受疫苗應(yīng)答檢測（Ⅲ）。

嬰兒應(yīng)于9~15個月時接受疫苗應(yīng)答檢測，其他人于最后1次接種后1~2個月時檢測疫苗應(yīng)答情況（Ⅲ）。

長期血液透析病人應(yīng)每年跟蹤隨訪，監(jiān)測疫苗應(yīng)答情況（Ⅲ）。

6、乙肝病毒攜帶者應(yīng)禁酒或限制飲酒（Ⅲ）。

7、僅有抗-HBc陽性者和來自HBV低流行地區(qū)無HBV危險因素的人，應(yīng)該接受全程乙肝疫苗注射（Ⅱ-2）。

HBV相關(guān)性肝病進展的影響因素

與肝硬化發(fā)生率高有關(guān)的宿主和病毒危險因素包括年齡大（長期感染），HBV基因C型，HBV DNA水平高，飲酒，合并HCV、HDV或HIV感染；與肝硬化或肝癌發(fā)生危險高相關(guān)的環(huán)境因素包括重度酗酒，致癌物質(zhì)如黃曲霉毒素和吸煙量大。

與肝癌相關(guān)的宿主和病毒危險因素包括男性，肝癌家族史，老年人，有抗-HBe到HBeAg 回復(fù)史，存在肝硬化，HBV基因C型，核心啟動子變異，同時感染HCV。盡管肝硬化是肝癌的重要危險因素，但是30%~50%與HBV感染有關(guān)的肝癌患者沒有肝硬化。

最近幾項前瞻性隨訪研究表明，HBeAg陽性和HBV DNA水平高是將來發(fā)展為肝硬化或肝癌的獨立危險因子。在這些研究中大多數(shù)攜帶者可能在圍產(chǎn)期感染HBV，而且他們的平均年齡在研究入組時大約40歲，這些資料預(yù)示HBV高復(fù)制持續(xù)超過40年，與肝癌危險增加有關(guān)。然而，由于慢性HBV感染自然波動，高載量HBV DNA在某一時間點對攜帶者預(yù)后預(yù)測的準確性可能是有限的，HBeAg陽性和高載量HBV DNA的年輕攜帶者肝癌發(fā)生危險明顯低于年齡大的攜帶者。

對慢性HBV感染者的初始評估

8、對新近診斷為慢性HBV感染者的初始評估應(yīng)包括病史，體格檢查和實驗室檢查（血小板計數(shù)、各類肝臟指標、凝血酶原時間、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe、除外混合感染的檢測、AFP，必要時超聲或肝活檢）（Ⅲ）。

9、所有慢性HBV感染者而沒有對甲肝病毒產(chǎn)生免疫者，應(yīng)該接種甲肝疫苗2次（Ⅱ-3）。

監(jiān)測HBV感染者的推薦意見

10、符合慢性乙型肝炎診斷標準的HBeAg陽性和HBeAg陰性病人，均應(yīng)評估其是否需要治療（Ⅰ）。

11、HBeAg陽性患者：

ALT 水平持續(xù)正常的HBeAg陽性患者，應(yīng)間隔3~6個月監(jiān)測1次ALT，當ALT水平升高時，應(yīng)加大ALT和HBV DNA監(jiān)測次數(shù)。應(yīng)間隔6~12個月檢測1次HBeAg狀態(tài)（Ⅲ）。

HBeAg陽性、HBV DNA>20000IU/ml的患者如ALT升高處于1~2×ULN持續(xù)3~6個月，或HBeAg陽性且HBV DNA>20，000 IU/ml ，年齡在40歲以上者，應(yīng)該考慮肝活檢，肝活檢顯示中/重度炎癥或重度纖維化應(yīng)該考慮治療（Ⅲ）。HBeAg陽性、HBV DNA>20000IU/ml的患者如ALT升高>2×ULN持續(xù)3~6個月后，應(yīng)考慮治療（Ⅲ）。

12、HBeAg陰性患者：

ALT正常和HBV DNA<2000 IU/ml的HBeAg陰性患者，第1年內(nèi)應(yīng)每隔3個月監(jiān)測1次ALT，以確定其是否真正處于非活動性攜帶狀態(tài)，然后每隔6~12個月檢測1次（Ⅲ）。

如果ALT或AST高于正常上限，應(yīng)檢測HBV DNA和加大ALT、AST檢測次數(shù)（Ⅲ）。

肝癌監(jiān)測推薦意見

13、40歲以上亞洲男性及50歲以上亞洲女性HBV感染者、肝硬化患者、有HCC家族史的患者、20歲以上非洲HBV感染者、40歲以上ALT持續(xù)或間斷升高和（或）HBV DNA>2000IU/ml的患者，應(yīng)接受HCC監(jiān)測，每6~12個月接受1次超聲檢查（Ⅱ-2）。

14、如果因條件所限無法行超聲檢查，可定期檢測AFP（Ⅱ-2）。

美國肝病研究學(xué)會（AASLD）2007版慢性乙肝防治指南（二）

 慢性乙型肝炎的治療目標是持續(xù)抑制HBV 復(fù)制，延緩肝病進展。最終目標是阻止肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的發(fā)生。療效評價指標包括：ALT復(fù)常、HBV DNA水平降低、HBeAg消失伴或不伴HBeAb陽性，肝臟組織學(xué)改善。目前在美國，有6種藥物被批準用于治療成人慢性乙肝。中國醫(yī)學(xué)健康網(wǎng)

干擾素治療有明確療程，核苷類似物治療通常持續(xù)至達到一些治療終點，之所以存在這種差異是由于干擾素具有免疫調(diào)節(jié)作用。對于HBeAg陽性患者，如果采用目前治療方法達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換后停止治療，50%~90%的患者能獲得持續(xù)病毒抑制；對于HBeAg陰性患者，即使HBV DNA被抑制至檢測水平以下（PCR法）1年以上，仍易復(fù)發(fā)，因此停止治療的終點尚不清楚。

關(guān)于聯(lián)合治療，指南認為，目前沒有一種聯(lián)合治療方案取得的持續(xù)應(yīng)答率高于單藥治療。盡管同拉米夫定單藥治療相比，有幾種聯(lián)合方案能降低拉米夫定耐藥率，但尚無數(shù)據(jù)證實，耐藥發(fā)生危險低的藥物聯(lián)合應(yīng)用能使耐藥率降低。

15、HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

a、ALT升高兩倍以上或者肝活檢有中重度肝炎，并且HBV DNA>20000 IU/ml，這些病人應(yīng)該接受治療。（Ⅰ）

◆對代償性肝硬化患者的治療應(yīng)延遲3~6個月，以觀察其間患者是否發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。（Ⅱ-2）

◆伴有黃疸、ALT突然升高的病人應(yīng)該立刻接受治療。（Ⅲ）

◆初始治療可以采用目前已被批準的6種抗病毒藥物，但優(yōu)先推薦聚乙二醇（peg）IFN-α、阿德福韋或者恩替卡韋。（Ⅰ）

b、LT持續(xù)正常或輕微增高（<2倍正常值）的病人通常不采取治療。（Ⅰ）

◆對ALT上下波動或者輕微升高的病人應(yīng)該考慮肝活檢，尤其是年齡大于40歲者。（Ⅱ-3）

◆如果肝活檢有中重度壞死性炎癥，或重度肝纖維化就應(yīng)開始治療。（Ⅰ）

c、ALT升高超過正常兩倍以上的兒童，如果ALT持續(xù)升高超過6個月，應(yīng)考慮治療。（Ⅰ）

◆可采用IFN-α或拉米夫定。（Ⅰ）

16、HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

血清HBV DNA>20000 IU/ml，并且ALT>2倍正常值者，應(yīng)考慮治療。（Ⅰ）

◆HBeAg陰性伴HBV DNA處于2000~20000 IU/ml水平，且ALT在正常邊界或者輕微升高的患者，應(yīng)該考慮肝活檢。（Ⅱ-2）

◆如果肝活檢有中度或者重度炎癥，或重度肝纖維化應(yīng)開始治療。（Ⅰ）

◆初始治療可以采用已被批準的6種抗病毒藥物，但是由于長期治療的需要，最好用聚乙二醇IFN-α、阿德福韋或者恩替卡韋（pegIFN-α、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定Ⅰ類推薦， IFN-α和拉米夫定Ⅱ-1類推薦）。

17、既往對干擾素（IFN或pegIFN-α）治療無應(yīng)答的患者，如符合以上條件，可采用核苷類似物治療。（Ⅰ）

18、核苷類藥物治療至少6個月后，血清HBV DNA下降<2log，證明病人初始治療失敗，應(yīng)采用其他治療選擇。（Ⅲ）

附表 抗病毒治療人群和抗病毒藥物推薦意見 HBeAg HBV DNA（PCR） ALT 治療策略 + >20000 IU/ml ≤2×ULN ◆采用當前治療療效不佳 。◆觀察；當ALT出現(xiàn)進一步升高考慮治療 。 ◆如果患者>40歲，ALT持續(xù)處于1~2×ULN或有HCC家族史，考慮肝活檢 。 ◆如果HBV DNA>20000 IU/ml并且肝活檢顯示中重度炎癥或嚴重纖維化，考慮治療 + >20000 IU/ml >2×ULN ◆觀察3~6個月，如果無HBeAg自發(fā)轉(zhuǎn)陰，給予治療 。 ◆如果處于代償期，考慮治療前行肝活檢 。 ◆如果出現(xiàn)黃疸或臨床失代償表現(xiàn)，立即治療 。 ◆初始治療可供選擇的藥物有：IFN-α/pegIFN-α、 LAM、ADV、ETV或LdT。◆LAM和LdT由于病毒耐藥發(fā)生率高不做優(yōu)先推薦 。 。 。 ◆治療終點：HBeAg血清轉(zhuǎn)換 。◆療程 。 IFN-α：16周 。  pegIFN-α：48周 。 LAM/ADV/ETV/LdT：>1年 。◆對IFN-α無應(yīng)答或有IFN-α應(yīng)用禁忌證者可應(yīng)用ADV或ETV - >20000 IU/ml >2×ULN ◆治療終點：不確定 。 ◆療程  IFN-α/pegIFN-α：1年 。LAM/ADV/ETV/LdT：>1年 。 ◆對IFN-α無應(yīng)答或有IFN-α應(yīng)用禁忌證者可應(yīng)用ADV或ETV - >2000 IU/ml 1~2×ULN ◆考慮肝活檢，如果肝活檢結(jié)果顯示中重度壞死炎癥或嚴重纖維化，給予治療 - ≤2000 IU/ml ≤ULN ◆觀察，如果HBV DNA或ALT開始升高給予治療 +/- 可檢測到 肝硬化 ◆肝臟代償：  HBV DNA>2000 IU/ml給予治療，LAM/ADV/ETV/LdT可用于初始治療，LAM和LdT由于病毒耐藥發(fā)生率高不做優(yōu)先推薦 。 HBV DNA<2000 IU/ml，如果ALT升高考慮治療 。 ◆肝臟失代償：  與移植中心配合治療，優(yōu)先推薦LAM（或LdT）+ADV或ETV 。 行肝臟移植 +/- 未檢測到 肝硬化 ◆肝臟代償：觀察 。

◆肝臟失代償：肝臟移植

.ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ULN：正常上限；IFN-α：干擾素α；pegIFN-α：聚乙二醇干擾素α；LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韋；ETV：恩替卡韋；LdT：替比夫定

美國肝病研究學(xué)會（AASLD）2007版慢性乙肝防治指南（三）

19、正接受核苷類藥物治療的病人，如出現(xiàn)反跳

◆了解病人的依從性，已長期停止藥物治療的病人應(yīng)重新開始治療。（Ⅲ）

◆如果為了鑒別是初始無應(yīng)答還是反彈以及明確是否有多藥耐藥證據(jù)（對于曾經(jīng)應(yīng)用一種以上核苷類藥物的患者），應(yīng)進行抗病毒耐藥突變檢測。（Ⅲ）

◆所有發(fā)生病毒學(xué)反彈的患者都應(yīng)該考慮補救治療。（Ⅱ-2）

◆對于沒有明確乙肝治療適應(yīng)證的患者和代償性肝病患者，可以考慮停藥，但是對這些患者必須嚴密監(jiān)測，如果他們有嚴重肝炎反彈，立刻重新開始治療。（Ⅲ）

20、對拉米夫定（或替比夫定）耐藥患者的治療

a、如果采用阿德福韋，可以無限期地繼續(xù)服用拉米夫定（或替比夫定），以降低過渡期肝炎復(fù)發(fā)危險以及以后阿德福韋耐藥的危險性（對拉米夫定耐藥的乙肝病毒Ⅱ-3類推薦，對替比夫定耐藥的乙肝病毒Ⅲ類推薦）。

b、如果采用恩替卡韋，就應(yīng)該停止服用拉米夫定或替比夫定，因為拉米夫定（或者替比夫定）耐藥變異會增加恩替卡韋耐藥的危險性 （對拉米夫定耐藥的乙肝病毒Ⅱ-3類推薦，對替比夫定耐藥的乙肝病毒Ⅲ類推薦） 。

21、對阿德福韋耐藥患者的治療

a、以前沒有用過其他核苷類藥物治療的病人，可以加用拉米夫定或恩替卡韋。（Ⅲ）

b、以前因拉米夫定耐藥已停止使用拉米夫定而改用阿德福韋治療的患者，可以再加用拉米夫定，但是其應(yīng)答的持久性不明確，已有報告治療后再次出現(xiàn)拉米夫定耐藥變異株。（Ⅱ-2）

22、對恩替卡韋耐藥患者的治療

a、體外研究已顯示，阿德福韋對恩替卡韋耐藥的乙肝病毒仍有抗病毒活性，故可采用阿德福韋，但缺乏臨床資料。（Ⅱ-3）

23、代償性肝硬化病人，如果ALT>2倍正常值應(yīng)該考慮治療，如果血清HBV DNA升高（>2000IU/ml）伴ALT正常或輕微升高，也考慮治療。（Ⅱ-2）

a、代償性肝硬化病人最好采用核苷類藥物治療，因為肝臟失代償?shù)陌l(fā)生與干擾素-α引起的肝炎復(fù)發(fā)相關(guān)。由于長期治療的需要，最好用阿德福韋或恩替卡韋。（Ⅱ-3）

24、失代償性肝硬化病人，應(yīng)迅速采用能夠迅速抑制病毒復(fù)制同時耐藥發(fā)生危險低的核苷類藥物。（Ⅱ-1）

a、可以使用拉米夫定或阿德福韋，因為聯(lián)合治療可以更好地降低耐藥性和迅速達到抑制病毒復(fù)制的作用。（Ⅱ-2），替比夫定可以替代拉米夫定，但是缺乏其用于失代償性肝硬化病人的安全性和有效性臨床資料。

b、 這種情況下適合用恩替卡韋治療，但是缺乏其用于失代償性肝硬化病人的安全性和有效性臨床資料。（Ⅲ）

c、聯(lián)合肝移植中心治療。（Ⅲ）

d、失代償性肝硬化病人不應(yīng)該使用干擾素-α/聚乙二醇干擾素-α（PegIFN-α）。（Ⅱ-3）

25、非活動性HBsAg攜帶者，不應(yīng)該接受抗病毒治療，但是這些病人應(yīng)該接受監(jiān)測（見推薦意見12）。（Ⅱ-2）

藥物劑量原則

26、皮下注射干擾素-α和聚乙二醇干擾素-α：

a、成人應(yīng)用普通IFN-α的推薦劑量為5 MU/d或10 MU 3次/周。聚乙二醇IFN-α-2a推薦劑量為180 mcg/w。（Ⅰ）

b、兒童應(yīng)用IFN-α的推薦劑量為6MU/m2 ，3次/周，最大劑量為10MU。（Ⅰ）PegIFN-α尚未被批準用于治療慢性乙型肝炎兒童。

c、治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-α的推薦治療時間為16周，聚乙二醇IFN-α為48周。（Ⅰ）

d、治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-α和聚乙二醇IFN-α的推薦治療時間均為48周。（Ⅱ-3）

27、口服拉米夫定

a、對腎功能正常的且無HIV協(xié)同感染的成人患者，拉米夫定的口服推薦劑量為100 mg/d（Ⅰ）。對腎小球濾過率<50 ml/min的病人需要調(diào)整劑量。（Ⅰ）

b、對于兒童，拉米夫定口服推薦劑量為3mg/（kg.d），最大劑量為100 mg/d。（Ⅰ）

c、對于協(xié)同感染HIV的患者，拉米夫定口服推薦劑量為150 mg，2次/天。拉米夫定必須與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用。（Ⅰ）

28、口服阿德福韋

a、對于腎功能正常的成人患者，阿德福韋推薦劑量為10 mg/d。（Ⅰ）對于腎小球濾過率<50 ml/min的病人需要調(diào)整劑量。

29、口服恩替卡韋

a、 對于無拉米夫定治療史且腎功能正常的成人患者，恩替卡韋推薦劑量為0.5 mg/d，對于難治性/拉米夫定耐藥的患者，推薦口服劑量為1.0 mg/d。（Ⅰ）腎小球濾過率<50 ml/min的患者需要調(diào)整劑量。

30、口服替比夫定

a、對于腎功能正常的成人患者，替比夫定推薦劑量為600 mg/d。（Ⅰ）腎小球濾過率<50 ml/min的患者需要調(diào)整劑量。

31、核苷類藥物治療期限

a、HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者：治療應(yīng)該持續(xù)至HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，并且出現(xiàn)抗-HBe后再至少持續(xù)治療6個月。（Ⅰ）

◆停止治療后需要密切監(jiān)視是否復(fù)發(fā)。（Ⅰ）

b、 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者：治療應(yīng)該持續(xù)至HBsAg表面抗原消失。（Ⅰ）

c、代償性肝硬化病人：患者應(yīng)接受長期治療，HBeAg陽性患者如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少6個月后可以停止治療；HBeAg陰性患者如果HBsAg確實被清除可以停止治療。（Ⅱ-3）

◆停止治療后必須嚴密監(jiān)測病毒復(fù)發(fā)和肝衰竭。（Ⅱ-3）

d、失代償性肝硬化和肝移植后肝炎復(fù)發(fā)患者：推薦進行終生治療。（Ⅱ-3）

（李志群 譯）（全文完）

[推薦]美國肝病研究學(xué)會慢性乙肝防治指南（四）

隨著慢性乙型肝炎抗病毒治療經(jīng)驗的不斷豐富以及許多新的、有效的抗病毒藥物應(yīng)用于臨床，美國肝病研究學(xué)會（AASLD）慢性乙型肝炎臨床實踐指南（2004）（簡稱指南2004）中有關(guān)慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略亟待更新和完善。為此，2007年AASLD對慢性乙型肝炎臨床實踐指南（以下簡稱指南）再次進行了更新。有意思的是，慢性乙型肝炎臨床實踐指南（2007）（以下簡稱指南2007）增加了對預(yù)防部分的描述，并特別指出，HBV感染者可以參加各種體育運動、可以分享食品、共用炊具物品、親吻別人，感染乙肝的兒童不應(yīng)被排除在托幼機構(gòu)及學(xué)校之外，也不應(yīng)與其他兒童隔離。這與2005年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會與感染病學(xué)分會發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中有關(guān)預(yù)防部分的描述有異曲同工之妙。

慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略是指南2007的核心部分，許多內(nèi)容得到了更新，因而更具靈活性和實用性。本文對指南2007與指南2004進行比對，供我國臨床醫(yī)師在充分結(jié)合我國實際情況的前提下進行參考。請注意新版指南病毒定量單位采用IU/ml（1 IU/ml≈5 copies/ml）。

關(guān)于慢性乙型肝炎治療指征和用藥原則

一、 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的治療

1、ALT升高>2×ULN或肝活檢顯示中/重度肝炎，且HBV DNA>20000 IU/ml的患者應(yīng)當考慮抗病毒治療（Ⅰ）。此與指南2004相同。

指南2004推薦使用當時已有的干擾素α、拉米夫定或阿德福韋酯中的任何一種，認為三者具有相似的抗病毒效果。鑒于抗病毒治療的長期性，指南2007推薦優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋（Ⅰ）。

2、 ALT持續(xù)正常或輕微升高（<2×ULN）的患者，一般不實施抗病毒治療（Ⅰ）。但對于一過性或輕微ALT升高患者，應(yīng)考慮進行肝活檢。

指南2007特別強調(diào)，對40歲以上患者更應(yīng)該重視肝活檢（Ⅱ-3）。

2004指南中，肝活檢證實有中或重度炎癥壞死者可實施抗病毒治療。在此基礎(chǔ)上，2007指南指出，肝活檢證實有顯著肝纖維化者，也應(yīng)實施抗病毒治療（Ⅰ）。

3、 ALT>2×ULN的兒童患者，若ALT持續(xù)升高6個月以上，應(yīng)當考慮抗病毒治療（Ⅰ），可以選用普通干擾素或拉米夫定（Ⅰ）。這一點與指南2004一致。

二、HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的治療

1、HBV DNA>20000 IU/ml和ALT>2×ULN者應(yīng)當考慮抗病毒治療（Ⅰ）。與指南2004相比，指南2007強調(diào)，對于HBV DNA水平較低（2000~20000 IU/ml）、且ALT處于正常臨界或輕微升高的患者可考慮進行肝活檢（Ⅱ-2）。

2、指南2004中，肝活檢證實有中或重度炎癥壞死者，可以實施抗病毒治療，指南2007同樣增加了肝活檢證實有顯著肝纖維化者，也需抗病毒治療的內(nèi)容（Ⅰ）。

3、治療藥物的選擇方面，鑒于治療的長期性，指南2004推薦使用干擾素α或阿德福韋酯。指南2007認為，可選用已獲批準的6種抗病毒藥物中的任何一種藥物治療，包括普通干擾素α（Ⅱ-1）、聚乙二醇化干擾素α（Ⅰ）、拉米夫定（Ⅱ-1）、阿德福韋酯（Ⅰ）、恩替卡韋（Ⅰ）或替比夫定（Ⅰ），應(yīng)優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋。

三、代償期肝硬化患者的治療

指南2004中推薦使用拉米夫定或阿德福韋酯治療代償期肝硬化患者。指南2007中指出，無論患者ALT>2×ULN還是ALT正常或輕微升高，若血清HBV DNA水平>2000 IU/ml，都應(yīng)當考慮抗病毒治療（Ⅱ-2）。治療藥最好選用核苷（酸）類似物治療，因為干擾素治療導(dǎo)致的肝炎發(fā)作（flares）可能增加肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險。考慮到這些患者需要長期治療，應(yīng)當優(yōu)先選用阿德福韋酯或恩替卡韋（Ⅱ-3）。

四、失代償性肝硬化患者的治療

指南2004推薦拉米夫定、阿德福韋酯可做為第二選擇， 如果選用阿德福韋酯治療要嚴密監(jiān)測腎功能。指南2007建議立即選用能快速抑制病毒、耐藥風(fēng)險低的核苷（酸）類似物治療（Ⅱ-1）。

1、初始治療可選用拉米夫定或阿德福韋酯，但優(yōu)先考慮兩者聯(lián)合應(yīng)用以快速抑制病毒并減少耐藥風(fēng)險（Ⅱ-2）。

2、也可選替比夫定或恩替卡韋治療，但目前此二藥治療失代償性肝硬化患者的安全性和有效性的臨床資料也缺乏（Ⅲ）。

3、兩版指南均不選用普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療（Ⅱ-3）。

指南2007關(guān)于對核苷（酸）類似物無初始應(yīng)答者及耐藥者的處理

1、對核苷（酸）類似物治療無初始應(yīng)答的患者，即已治療至少6個月而血清HBV DNA下降幅度不足2 log10者，應(yīng)選擇其他治療方案（Ⅲ）。

2、對于拉米夫定或替比夫定耐藥患者，可加用阿德福韋酯治療，用藥期限不確定；若決定使用恩替卡韋，應(yīng)當停用拉米夫定（Ⅱ-3）或替比夫定（Ⅲ）。

3、對于阿德福韋酯耐藥患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韋（前提是原來未用過其他核苷/酸類似物）。

對于發(fā)生拉米夫定耐藥后改用阿德福韋酯治療者，出現(xiàn)阿德福韋耐藥后可以再加用拉米夫定治療（Ⅱ-2）。

4、對于恩替卡韋耐藥患者，使用阿德福韋酯可能有效（Ⅱ-3）。

5、耐藥的預(yù)防和監(jiān)測方法。為預(yù)防和減少耐藥，應(yīng)避免不必要的治療。首次治療選用抗病毒活性強、耐藥發(fā)生率低的藥物或聯(lián)合治療。對初始治療無效的患者，應(yīng)改用其他藥物治療。抗病毒治療期間應(yīng)每3~6月檢測1次HBV DNA （PCR法）， 對發(fā)生病毒學(xué)突破（達到初始應(yīng)答后，繼續(xù)治療期間血清HBV DNA比治療最低值上升>1log10）的患者，要明確其用藥依從性，同時行基因檢測證實是否發(fā)生病毒耐藥。

指南2007關(guān)于療程和治療終點的描述

有關(guān)干擾素類的治療方案及療程無明顯變化。關(guān)于核苷（酸）類似物的療程，指南2007沒有對每個藥物作具體說明， 但需要把握以下基本原則：

1、 對于HBeAg陽性患者，治療應(yīng)持續(xù)到發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并在出現(xiàn)抗-HBe抗體后再繼續(xù)治療至少6個月（Ⅰ）。停藥后需要密切監(jiān)測是否復(fù)發(fā)（Ⅰ）。

2、對于HBeAg陰性患者，應(yīng)當持續(xù)治療直至HBsAg清除（Ⅰ）。這比指南2004更加強調(diào)長療程。

3、對于代償性肝硬化患者，原則上應(yīng)當長期治療，但如果HBeAg陽性患者治療達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換并鞏固治療至少6個月后，或者HBeAg陰性患者治療達到HBsAg清除，則可以停藥（Ⅱ-3）。停藥后必須密切監(jiān)測是否復(fù)發(fā)和肝炎發(fā)作。

4、對于失代償性肝硬化患者和肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)患者，推薦終生治療。

美國肝病研究學(xué)會慢性乙肝防治指南解讀（五）

從新版AASLD

指南談對核苷類似物耐藥新認識

核苷類似物長期治療慢性乙型肝炎，面臨的最重要問題就是治療過程中耐藥性的產(chǎn)生，耐藥性相關(guān)的一些問題已引起臨床醫(yī)生的高度關(guān)注和學(xué)術(shù)界的激烈爭論，目前已取得了一些共識性意見。最近美國肝病研究學(xué)會（AASLD）發(fā)布了2007年慢性乙型肝炎防治指南，本文就其中有關(guān)HBV耐藥性相關(guān)的問題作一闡述。

HBV核苷類似物耐藥的幾個相關(guān)概念

基因型耐藥（Genotypic resistance）：乙肝病毒基因（通常位于P基因）出現(xiàn)某種特定的突變，這些突變點已通過體內(nèi)外實驗證實與耐藥密切相關(guān)。

表型耐藥（Phenotypic resistance）：通過體外實驗證實某變異毒株對藥物的敏感性明顯下降。

病毒突發(fā)：治療過程中曾取得病毒學(xué)應(yīng)答，但繼續(xù)治療過程中HBV DNA較最低點反彈上升超過1 log10。

病毒反彈：治療過程中曾取得病毒學(xué)應(yīng)答，但繼續(xù)治療過程中HBV DNA水平上升超過20000 IU/ml或超過治療前HBV DNA水平。

生化學(xué)突發(fā)：繼續(xù)抗病毒治療過程中ALT水平穩(wěn)定正常后又重新上升超過正常。

耐藥毒株的主要變異形式

大量臨床研究已發(fā)現(xiàn)各種不同藥物的耐藥變異株。根據(jù)核苷類藥物耐藥變異株的不同形式，可將現(xiàn)有的藥物分為三組：①L-核苷類似物組包括拉米夫定、恩曲他濱（FTC）、替比夫定（L-dT）、克來夫定（clevudine）；②無環(huán)磷酸酯組包括阿德福韋和替諾福韋（tenofovir，TFV）；③環(huán)戊烯組包括恩替卡韋、abacavir等。

L-核苷類似物組：與拉米夫定有關(guān)的主要耐藥變異位點為rtM204I/V，目前研究已發(fā)現(xiàn)與耐藥有關(guān)的不同類型的突變形式包括：（1）rtM204I/V+rtL180M， （2）rtM204I，（3）rtV173L+rtL180M+rtM204V，（4）rtL80I+rtM204I，（5）rtQ215S+rtM204I/V±rtL180M，（6）rtI169T+rtV173L+rtL180M+rtM204V，（7）rtA181T，（8）rtT184S+rtM204I/V±rtL180M，（9）rtM204S+rtL180M，其中一部分變異是作為補償突變可增強病毒的復(fù)制活性或耐藥性，一部分變異會影響到隨后的治療選擇。其他L-核苷類似物的耐藥特點與拉米夫定相似，主要變異位點集中于rtM204I/V，伴隨有一些其他位點變異。

無環(huán)磷酸酯組：阿德福韋耐藥變異位點集中于P基因D區(qū)rtN236T位點和（或）B區(qū)rtA181V/T，與拉米夫定耐藥主要集中于rtM204位點不同，阿德福韋耐藥變異位點較為分散，除了上述兩個位點變異之外，還發(fā)現(xiàn)有rtP237H、rtN238T/D、rtV84M、rtS85A、rtQ215S及rtV214A等。由于阿德福韋耐藥突變形式與拉米夫定不同，因此阿德福韋耐藥患者可應(yīng)用拉米夫定或其他L-核苷類似物治療，拉米夫定耐藥也可采用阿德福韋治療。TFV對拉米夫定耐藥毒株有效，但在同時感染HIV和HBV的患者中發(fā)現(xiàn)有對TFV及拉米夫定同時耐藥的變異株，該變異點位于B區(qū)和C區(qū)結(jié)合位點rtA194T，同時出現(xiàn)有rtL180M+rtM204V突變。這種聯(lián)合突變株導(dǎo)致對TFV藥物敏感性下降10倍以上。

環(huán)戊烯組：恩替卡韋耐藥的突變形式主要有兩種：（1）rtM250V±rtI169T+rtM204V+rtL180M，（2）rtT184G+rtS202I+rtM204V+rtL180M。

臨床耐藥發(fā)生情況

拉米夫定耐藥：拉米夫定治療1年時，耐藥發(fā)生率約為14%~32%，治療時間延長耐藥發(fā)生率升高，治療5年時耐藥發(fā)生率達到60%~70%。最近陸續(xù)有報告認為，一些因素可作為預(yù)測YMDD變異產(chǎn)生的指標。例如國外研究發(fā)現(xiàn)，治療前ALT超過3倍正常值、HBeAg陽性、HBV DNA水平高于1495Meq/ml以及接受過泛昔洛韋治療的病人容易發(fā)生拉米夫定耐藥。在香港進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，如果患者接受拉米夫定治療6個月時HBV DNA水平仍高于103拷貝/ml，隨訪結(jié)束時發(fā)生YMDD變異的可能性為62.3%，而治療6個月時HBV DNA水平低于103拷貝/ml者，隨訪結(jié)束時發(fā)生YMDD變異的可能性僅為13%。

阿德福韋耐藥：阿德福韋耐藥發(fā)生率相對拉米夫定耐藥要低得多，阿德福韋治療HBeAg陰性慢性乙肝的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，治療1、2、3、4、5年時累積的基因型耐藥發(fā)生率約為0、3%、11%、18%和29%。阿德福韋治療1年時HBV DNA水平可以預(yù)測3年時阿德福韋耐藥發(fā)生的情況。這項研究發(fā)現(xiàn)，接受阿德福韋治療1年時70%病人HBV DNA水平小于3 log10，30%患者大于103 copies/ml。分析阿德福韋治療144周阿德福韋耐藥情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1年時病人HBV DNA水平小于3 log10者僅4例 （5%）發(fā)生耐藥，HBV DNA水平大于3 log10者中34例（30%）病人發(fā)生阿德福韋耐藥。

恩替卡韋耐藥：在核苷類藥物初治患者中恩替卡韋耐藥發(fā)生率較低，在兩項恩替卡韋的Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋治療96周只有3%病人出現(xiàn)病毒突發(fā)，發(fā)生恩替卡韋耐藥的比例小于1%。但在拉米夫定治療失敗患者中，恩替卡韋治療48周和96周時發(fā)生病毒學(xué)突發(fā)的比例分別達到7%和16%。

替比夫定耐藥：替比夫定耐藥與rtM204I變異有關(guān)，在Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，治療1年和2年時基因型耐藥發(fā)生率在HBeAg陽性患者中分別為4.4%和21.6%，在HBeAg陰性患者中分別為2.7%和8.6%，而對照組拉米夫定的耐藥發(fā)生率分別為9.1%和35%及9.8%和21.9%。

病毒耐藥的預(yù)防

避免不合理抗病毒治療：這是預(yù)防耐藥最有效的辦法。對于肝臟病變輕微、取得持續(xù)應(yīng)答可能性較小的病人，特別是年齡小于30歲的病人，使用核苷類藥物要十分謹慎。這樣做可以提高病人依從性，同時可減少由于耐藥毒株產(chǎn)生引起毒株擴散帶來的影響。

使用抗病毒作用強、耐藥發(fā)生率低的藥物或聯(lián)合治療：不同核苷類藥物耐藥發(fā)生率不同，目前批準治療乙肝的抗病毒藥物中，拉米夫定耐藥發(fā)生率最高，而恩替卡韋耐藥發(fā)生率最低。聯(lián)合治療理論上可提高抗病毒治療效果，降低耐藥發(fā)生率，但目前為止還沒有找到最佳的聯(lián)合治療方案。

初始無應(yīng)答者改換其他治療方案：初始治療無應(yīng)答定義為經(jīng)過3個月的抗病毒治療病毒水平未下降1 log10。在臨床用藥過程中的確有少部分病人對治療無應(yīng)答，這類病人繼續(xù)治療產(chǎn)生耐藥的可能性較大，因此盡早轉(zhuǎn)換治療方案是合理的選擇。

病毒耐藥的監(jiān)控

抗病毒治療過程中應(yīng)每隔3~6個月檢測HBV DNA水平，如果出現(xiàn)病毒學(xué)突發(fā)，應(yīng)首先了解病人用藥的依從性，如果依從性得到確定，應(yīng)進一步檢測基因型耐藥。

病毒耐藥的處理

對于拉米夫定耐藥，建議處理方法：

加用阿德福韋或TFV治療；

停用拉米夫定，改用Truvada（TFV/FTC）治療；

停用拉米夫定，改用恩替卡韋治療。

由于在國內(nèi)上市的藥物有限，目前只能選擇加用阿德福韋或改用恩替卡韋來治療。需要指出的是，改用恩替卡韋需加大劑量至1 mg，1次/日。但由于患者已存在有拉米夫定耐藥毒株，因此恩替卡韋耐藥的發(fā)生率明顯增加。Truvada是一種復(fù)合藥物，包含有200 mg 的FTC和300 mg 的TFV，該藥目前只有HIV-HBV混合感染者中治療療效數(shù)據(jù)，在無HIV感染者中數(shù)據(jù)較少。

對于阿德福韋耐藥，建議處理方法：

加用拉米夫定；

停用阿德福韋，改用Truvada治療；

改用或加用恩替卡韋。

對于恩替卡韋耐藥，建議處理方法：

改用或加用阿德福韋或TFV。

對于替比夫定耐藥，建議處理方法：

加用阿德福韋或TFV;

停用替比夫定，改用Truvada;

停用替比夫定，改用恩替卡韋。

總之，隨著核苷類藥物的不斷增多，使用該類藥物治療的病人數(shù)量激增，耐藥、交叉耐藥及多重耐藥將成為重要問題，我們要盡量規(guī)范乙肝抗病毒藥物的使用，以免重蹈細菌耐藥的覆轍。

美國肝病研究學(xué)會慢性乙肝防治指南解讀（六）

——如何理解AASLD新版指南中對療程的推薦意見

北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科 王貴強

美國肝病研究學(xué)會（AASLD）于2001年發(fā)布了首部《慢性乙型肝炎指南》，并于2004年進行了推薦意見更新，最近又公布了2007年新修訂的《慢性乙型肝炎指南》。該《指南》中，對抗病毒治療的療程有專門建議，與既往有關(guān)指南比較有了較大變化。

抗病毒治療療程的確定主要是根據(jù)治療終點、停藥后持續(xù)應(yīng)答情況以及是否發(fā)生耐藥、副作用等。目前HBeAg陽性慢性乙型肝炎主要治療終點為HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBeAg陰性慢性乙型肝炎治療終點尚不明確，此次美國AASLD指南將其定為HBsAg消失，因此，其治療的療程也是以HBsAg消失作為停藥標準。此外，新的《指南》增加了代償性肝硬化和失代償性肝硬化治療療程以及接受化療或免疫抑制劑人群應(yīng)用抗病毒治療的療程等內(nèi)容。

HBeAg陽性慢性乙型肝炎

建議普通α干擾素治療療程為 16周，聚乙二醇化干擾素為48周。核苷（酸）類似物療程為，出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后鞏固治療至少6個月。有資料顯示，鞏固治療的時間與治療后持久應(yīng)答有關(guān)。如臺灣Chien等的研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定治療達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，基因B型、年齡小于36歲以及鞏固治療8個月以上，與停藥后高持久應(yīng)答率有關(guān)（Hepatology 2003，38∶1267）。Janssen等進行的研究發(fā)現(xiàn)，延長普通干擾素療程至32周，與16周相比可顯著提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（24%對12%） （Hepatology 1999，30∶238）。我國也有多項報告提示，延長普通干擾素療程可提高療效。因此，我國制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中，普通干擾素建議療程為6個月，并且“如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長”。我國《指南》對核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性慢乙肝療程的建議是：“治療1年時，如HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個月），仍保持不變者可以停藥，總療程最少2年”。

有關(guān)干擾素的給藥途徑，新指南中無論是普通干擾素還是聚乙二醇干擾素，給藥途徑均為皮下注射，而沒有提到肌肉注射給藥。我國《指南》建議普通干擾素皮下或肌肉注射。有研究表明，依據(jù)不同的給藥途徑，細胞因子等的吸收和利用效率依次為：皮內(nèi)>皮下>肌肉。因此使用干擾素時皮下注射給藥是合理的。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎

與既往指南相同，《指南》對普通干擾素α和聚乙二醇化干擾素治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的推薦療程均為48周，我國、歐洲和亞太地區(qū)指南也如此。《指南》對核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性慢乙肝的療程建議是“直至出現(xiàn)HBsAg消失”，而2004年《指南》更新中是“超過1年，但理想療程尚待研究確定”，我國《指南》建議“療程至少1年。 當監(jiān)測3次 （每次至少間隔6個月） HBV DNA檢測不到 （PCR法） 或低于檢測下限和ALT正常時可以停藥，總療程最少2年半”。

以HBsAg消失做為HBeAg陰性慢性乙型肝炎的治療終點也是此次《指南》的一個重大變化，有其積極意義，可以減少停藥后病情的復(fù)發(fā)，最大限度地控制病情進展。目前使用核苷（酸）類似物出現(xiàn)HBsAg消失的比例和時間尚缺少研究資料，該停藥建議是否合理還有待于進一步驗證，但有大量文獻支持核苷（酸）類似物長期治療，因此該建議有積極意義，只是還需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的進一步支持。

代償性乙肝肝硬化

新《指南》建議對代償性乙肝肝硬化患者應(yīng)長期治療，具體療程又參考了HBeAg陽性和陰性慢乙肝的療程。我國《指南》中對核苷（酸）類似物治療療程的建議是“需長期應(yīng)用”。但“長期”有“多長”，國內(nèi)外指南均沒有具體化，因為目前還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來明確其具體療程。由于肝硬化患者一旦出現(xiàn)因停藥所致的病情反彈，常常導(dǎo)致病情急劇惡化，發(fā)展為失代償性肝硬化甚至肝衰竭而危及生命，因此，盡管對代償性肝硬化患者沒有強調(diào)終生用藥，但也不宜過早停藥。

失代償性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再發(fā)

新的《指南》建議對失代償性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再發(fā)這兩種情形需“終生治療（life-long treatment）”。2004年美國AASLD指南更新中提到，“失代償性肝硬化和移植后感染需要長期治療（long-term treatment）”。我國2005年12月發(fā)布的《指南》建議“不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物”。由于失代償性肝硬化患者常常因病情進展和并發(fā)癥而死亡，有資料表明拉米夫定治療可使部分患者延緩進展和不需要肝移植而生存，因此，抗病毒治療有可能延緩疾病的進展，甚至使病情穩(wěn)定。由于失代償性肝硬化患者預(yù)期生存時間短，同時停藥會導(dǎo)致致命性病情惡化，因此長期治療是明智的選擇，但需要密切監(jiān)測病情變化，及時處理耐藥性變異等問題。

特殊人群的治療療程建議

合并HIV感染者：當改變高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）方案時，不能停用對HBV 有效的核苷（酸）類似物，除非患者已經(jīng)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并完成了足夠的鞏固治療時間（6個月）。

接受腫瘤化療或免疫抑制劑治療的HBV感染高危人群（如高流行區(qū)出生者、男性同性性接觸者、有注射毒品史者、接受透析治療者、HIV感染者、妊娠女性、HBV感染者的家庭成員、同居或性接觸者）：在啟動治療前應(yīng)當檢測HBsAg，若為陽性則需要同時給予核苷（酸）類似物預(yù)防性抗病毒治療。對基線HBV DNA水平小于2000 IU/ml（1×105 copies/ml）的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后應(yīng)繼續(xù)鞏固治療6個月。對基線HBV DNA水平大于2000 IU/ml的患者，按前面建議的慢性乙型肝炎治療的療程使用。我國《指南》沒有具體療程建議，但建議“應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100 mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間。對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。核苷（酸）類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。”。美國《指南》的建議可以作為治療的參考，以減少停藥復(fù)發(fā)和病情的惡化。

急性暴發(fā)性和病程遷延的急性重度乙型肝炎患者：建議應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，并持續(xù)治療直至出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，但對暴發(fā)性急性乙型肝炎接受肝移植患者，抗病毒治療的療程根據(jù)具體情況決定。

美國AASLD新的《指南》沒有對“肝移植HBV再發(fā)”的預(yù)防和治療給予建議。我國指南中建議“對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3個月開始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，但理想的療程有待進一步確定”。

結(jié)語

關(guān)于慢性乙型肝炎抗病毒治療的療程，干擾素相對有其固定療程，但核苷（酸）類似物目前的療程仍有待于進一步探索，尤其是新的核苷（酸）類似物，還沒有太多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持現(xiàn)在對其療程的推薦意見，所有推薦意見均是根據(jù)拉米夫定的應(yīng)用經(jīng)驗推導(dǎo)出的，因此僅作為臨床實踐中的參考。指南對失代償性肝硬化的長期治療或終生治療等建議則可作為臨床實踐的依據(jù)，有利于控制病死率。

美國肝病研究學(xué)會慢性乙肝防治指南解讀（七）

ALT水平與慢性乙型肝炎的抗病毒治療

血清中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶簡稱ALT，是目前臨床上肝病患者肝臟損傷的最重要的生物化學(xué)指標之一。雖然血清中的ALT水平可以很好地反映肝臟損傷的程度，在抗病毒治療中，也是一項判斷療效的重要生化指標，但是，對于ALT水平的臨床意義還需要進一步的深入認識，以便能夠在肝臟疾病，特別是慢性乙型肝炎的抗病毒治療中，能夠正確認識、正確判斷ALT生化指標的價值，并能正確使用這一指標。

ALT水平升高的臨床意義

在正常的肝細胞中存在著多種多樣的氨基轉(zhuǎn)移酶，這些氨基轉(zhuǎn)移酶在肝臟的生理學(xué)功能中都具有十分重要的作用。人體內(nèi)約有22種氨基酸可以進行轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)，各種氨基酸轉(zhuǎn)氨反應(yīng)時，都需要特殊的轉(zhuǎn)氨酶。因此，身體內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶不止一種。生理條件下，轉(zhuǎn)氨酶的功能包括將α-氨基酸的氨基轉(zhuǎn)移到α-丙酮酸的酮基上，促進氨基酸的生物代謝及轉(zhuǎn)化等。臨床上ALT、AST在肝臟疾病的臨床研究中具有特殊的重要意義。

在人體內(nèi)，ALT在各種器官內(nèi)的分布：肝>腎>心>肌肉，AST在體內(nèi)的分布：心>肝>肌肉>腎。ALT在肝組織的活性較血清中高100倍，只要有1%肝細胞壞死，即可使血清中的ALT增加1倍。由于ALT主要分布在細胞漿中，AST主要分布在線粒體等細胞器中，因此，ALT、AST 升高的臨床意義有所不同。ALT升高反映肝細胞膜的損傷，AST水平升高，反映肝臟損傷程度較重，涉及到了線粒體等細胞器水平。但ALT、AST 不能可靠反映肝組織學(xué)病變程度，ALT或AST正常也不能保證肝病靜止。

HBV感染者ALT水平的演變過程

母嬰傳播的乙型肝炎病毒感染者、相當比例的HBeAg陽性患者，盡管血清中的HBV DNA 水平很高，但是ALT水平正常，一般認為這些病人處于免疫耐受期。隨著HBV感染時間的延長，這類病人大多數(shù)都會出現(xiàn)ALT水平升高。ALT水平高的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，每年HBeAg自然清除率為8%~12%；但是ALT水平正常的處于免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者或免疫受損宿主HBeAg自發(fā)清除率很低。HBeAg清除可伴有一過性的肝炎病情加重，ALT水平升高。ALT水平、年齡、HBV基因型B（相對于基因型C）與HBeAg清除率有關(guān)。

自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，60%~80%的病毒攜帶者具有較低的或檢測不到的HBV DNA，此時ALT水平正常。如此時進行肝活檢，肝組織中沒有或有很輕微的炎癥壞死，此時HBV感染者進入到非活動性的攜帶狀態(tài)。4%~20%的非活動性攜帶者，可以重新回到HBeAg陽性狀態(tài)。即使維持抗-HBe陽性的患者，10%~30%的患者盡管已經(jīng)出現(xiàn)了HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但是ALT水平仍升高，HBV DNA水平維持在很高的水平上。當然，這些患者在一些特殊條件下，可進入到活動狀態(tài)中，表現(xiàn)為ALT水平再次升高，此時肝臟存在明顯的炎癥和壞死，部分患者甚至具有明顯的纖維化、肝硬化表現(xiàn)，占全部患者的10%~20%。因此，患者ALT水平升高時，不一定全部都需要進行抗病毒治療，也許部分患者正處于自發(fā)的HBeAg清除過程中，如果是這種情況，可以先觀察一段時間，選擇正確的抗病毒治療時間。

ALT水平與抗病毒治療效果

到目前為止，所有的抗病毒治療藥物的臨床療效，都與基線時ALT水平有關(guān)。如果按照ALT水平將患者進行分層分析，5倍正常值上限（ULN）患者的療效較為顯著，部分2~5倍ULN患者有應(yīng)答，而ALT水平在2倍ULN以下的患者應(yīng)答較差。因此，應(yīng)用抗病毒藥物治療時，基線水平的ALT對于最終療效具有重要的預(yù)測價值。

對于ALT水平正常的處于“免疫耐受期” 的慢性乙型肝炎患者，需要進行肝組織活檢檢查。因為研究人群的年齡、感染HBV時間的長短不同，HBV DNA水平存在差別，這些患者處于顯著炎癥壞死、纖維化的比例在18%~31%之間。因此，ALT水平正常，不能完全排除肝臟炎癥壞死、纖維化的可能。因此，對于處于免疫耐受期的患者，如果進行抗病毒治療的愿望很強烈，應(yīng)該進行肝組織活檢，選擇合適的人群，或合適的治療時機。

對于臨床或病理上存在顯著肝纖維化、肝硬化的患者，盡管ALT水平正常，一旦診斷，并且HBV DNA水平升高，應(yīng)該進行積極的抗病毒治療，以期獲得較好的抗病毒治療應(yīng)答，延緩疾病的進展，減少肝硬化、肝細胞癌和肝衰竭的發(fā)生。

中、美乙肝指南治療推薦意見中關(guān)于ALT的描述 。中國 、美國 HBeAg陽性慢性乙型肝炎者HBV DNA 定量≥1×105 copies/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療。 HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBV DNA 定量≥1×104 copies /ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI≥4，或G2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療。 代償期乙型肝炎肝硬化HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥105 copies /ml，HBeAg陰性者為HBV DNA≥104copies/ml，ALT正常或升高。 失代償期乙型肝炎肝硬化治療指征為HBV DNA陽性，ALT正常或升高。 HBeAg陽性慢性乙型肝炎ALT升高>2×ULN或肝活檢顯示中/重度肝炎，伴HBV DNA>20000 IU/ml者應(yīng)考慮抗病毒治療。ALT持續(xù)正常或輕微升高（<2×ULN）者，一般不應(yīng)當實施抗病毒治療。對于一過性或輕微ALT升高，特別是40歲以上患者，應(yīng)考慮肝活檢，若肝活檢證實有中或重度炎癥壞死，或顯著肝纖維化，可以實施抗病毒治療。 HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBV DNA>20000 IU/ml和ALT>2×ULN者應(yīng)當考慮抗病毒治療。對于HBV DNA水平較低（2000~20000 IU/ml）、且ALT正常臨界或輕微升高者可考慮進行肝活檢，若肝活檢證實有中或重度炎癥壞死，或顯著肝纖維化，可以實施抗病毒治療。 代償期乙型肝炎肝硬化若ALT>2×ULN或者ALT正常或輕微升高，但血清HBV DNA水平>2 000 IU/ml，應(yīng)當考慮抗病毒治療。 失代償期乙型肝炎肝硬化應(yīng)迅速采用能夠迅速抑制病毒復(fù)制同時耐藥發(fā)生危險低的核苷類藥物（編者注：未提及ALT）。

美國肝病研究學(xué)會慢性乙肝防治指南解讀（八）

對于聯(lián)合治療的新認識

AASLD 2007指南是在全球抗乙型肝炎病毒治療藥物臨床研究資料逐漸增多的情況下完成的，對于抗病毒治療的認識自然較2004年發(fā)表的上一版指南有進展，在聯(lián)合治療方面則有一些突破。

在2004年發(fā)表的指南中，用了474個字來描述聯(lián)合治療，在其24條推薦意見中沒有提及聯(lián)合治療。說明當時所具有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足以將聯(lián)合治療推薦于臨床。在2007年指南中，用1016個字介紹了聯(lián)合治療，在其41條推薦意見中，推薦意見20、21和24共3條針對不同的臨床情況，推薦不同的聯(lián)合治療。并且，與其他推薦意見一樣，除了在推薦意見后面標注了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的等級外，還對每一條推薦意見采用不同的措辭來表達不同的推薦強度。如should（應(yīng)當）或者may（可以），請讀者加以注意。

2004版指南認為，聯(lián)合治療的潛在優(yōu)點是，可以增加或協(xié)同抗病毒作用，可以降低（reduce）或延緩耐藥的發(fā)生。2007指南與此相似，但在耐藥方面進一步指出，還沒有資料表明聯(lián)合治療對于使用低耐藥率核苷類似物的患者可以進一步降低（reduce）耐藥的發(fā)生。2007指南還指出，到目前為止的所有聯(lián)合治療研究都不能證明其可以提高持續(xù)應(yīng)答率。2004版指南和2007指南都認為，聯(lián)合治療的潛在弱點是增加費用、藥物毒性和藥物間的相互作用。

2004年版指南中，介紹了3種聯(lián)合治療的方法，包括干擾素α聯(lián)合拉米夫定（用于HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎患者）、拉米夫定聯(lián)合泛昔洛韋以及拉米夫定聯(lián)合阿德福韋。在干擾素α聯(lián)合拉米夫定中，按照患者HBeAg狀態(tài)（陽性或陰性）分別介紹。2007指南中介紹了干擾素α或聚乙二醇干擾素α聯(lián)合拉米夫定（按照初治或干擾素α無應(yīng)答分別介紹），拉米夫定聯(lián)合阿德福韋[按照核苷（酸）類似物初治或拉米夫定耐藥分別介紹]，還介紹了拉米夫定聯(lián)合替比夫定。與2004版相比，2007指南沒有再介紹拉米夫定聯(lián)合泛昔洛韋，因為這兩個藥物有太多的共同耐藥位點，而且泛昔洛韋的耐藥位點很多，大大增加了拉米夫定耐藥風(fēng)險。此外，按照初治或無應(yīng)答，或者按照核苷（酸）類似物初治或拉米夫定耐藥來分別介紹更符合臨床實際。

2007指南中關(guān)于聯(lián)合治療的主要研究

1、干擾素α或聚乙二醇干擾素α聯(lián)合拉米夫定

初治患者 有5項臨床研究（1項干擾素α，4項聚乙二醇干擾素α；4項HBeAg陽性患者，1項HBeAg陰性患者）對干擾素和拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用與拉米夫定單藥或干擾素單藥進行比較。所有研究都發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療比拉米夫定單藥治療有更強的治療時病毒抑制和更高的治療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)答率，但與干擾素α單藥的治療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)答率相比無差異。盡管聯(lián)合治療組拉米夫定耐藥率低于單藥拉米夫定組，但單藥干擾素α組無耐藥發(fā)生。

干擾素α無應(yīng)答患者 該類患者中，干擾素α聯(lián)合拉米夫定并不比單劑拉米夫定更有效。

2、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋

在核苷（酸）類似物初治患者中進行的1項包括115例患者的隨機對照研究對拉米夫定聯(lián)合阿德福韋或拉米夫定單藥治療進行比較。治療52周時和104周時，兩組間的HBV DNA抑制率、ALT復(fù)常率或HBeAg陰轉(zhuǎn)率均無差異。聯(lián)合治療組的YMDD基因型耐藥率低于拉米夫定單藥組（分別為15%和43%）。因此，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療不具有增加或協(xié)同抗病毒作用，雖然耐藥率有所降低，但不能完全預(yù)防耐藥的發(fā)生。

在拉米夫定耐藥患者中進行的1項規(guī)模不大的代償性肝臟疾病臨床研究顯示，阿德福韋聯(lián)合拉米夫定在降低HBV DNA載量方面并不優(yōu)于阿德福韋單藥治療。但是，聯(lián)合治療組在過渡期的肝炎發(fā)作率更低。近來還有資料顯示，兩藥聯(lián)合使用還降低了阿德福韋耐藥率。因此，更多的證據(jù)支持拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋而不是換用阿德福韋。

3、拉米夫定聯(lián)合替比夫定

有1項初治患者的臨床研究表明，拉米夫定聯(lián)合替比夫定的各項應(yīng)答指標均優(yōu)于替比夫定單藥治療。

2007指南推薦聯(lián)合治療的目標患者

推薦意見20。拉米夫定或替比夫定耐藥患者的治療

1、如使用阿德福韋進行治療，應(yīng)當在過渡期繼續(xù)使用拉米夫定（證據(jù)Ⅱ-3）或替比夫定（證據(jù)Ⅲ），從而降低肝炎發(fā)作的風(fēng)險和降低繼發(fā)的阿德福韋耐藥風(fēng)險。

2、如使用恩替卡韋進行治療，應(yīng)當停用拉米夫定（證據(jù)Ⅱ-3）或替比夫定（證據(jù)Ⅲ），因為拉米夫定或替比夫定耐藥突變株的持續(xù)存在將增加恩替卡韋耐藥的風(fēng)險。

推薦意見21。阿德福韋耐藥患者的治療

1、對于以往未接受過其他核苷（酸）類似物治療的患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韋（證據(jù)Ⅲ）。

2、對于以往因拉米夫定耐藥而停用拉米夫定的患者，在換用阿德福韋治療中可以加用拉米夫定，但是，治療應(yīng)答的持久性不清楚，而且，已有報告拉米夫定耐藥突變會再次出現(xiàn)（證據(jù)Ⅱ-3）。

推薦意見24。失代償肝硬化的治療

應(yīng)當立即啟動抗病毒治療，并選擇快速抑制病毒、低耐藥風(fēng)險的核苷（酸）類似物（證據(jù)Ⅱ-1）。

1、拉米夫定或阿德福韋都可以作為初始治療的選擇，但優(yōu)先考慮兩者聯(lián)合治療，從而降低耐藥的風(fēng)險和快速抑制病毒（證據(jù)Ⅱ-2）。也可以用替比夫定替代拉米夫定，但目前還缺乏替比夫定治療失代償肝硬化患者安全性和有效性的臨床資料。

2～4項不涉及聯(lián)合治療，其主要觀點是，也可選擇恩替卡韋治療，但不應(yīng)當選用干擾素α，還應(yīng)當與肝移植中心協(xié)同治療。

推薦意見是臨床指南的精粹。推薦意見第20條針對拉米夫定或替比夫定耐藥的患者，共有兩點意見，其中第1點推薦了聯(lián)合治療。推薦意見第21條針對阿德福韋耐藥的患者，兩點意見均推薦了聯(lián)合治療。推薦意見第24條針對失代償肝硬化患者，4點意見中第1點推薦了聯(lián)合治療。可見聯(lián)合治療不推薦用于初治的慢性肝炎患者，只推薦用于耐藥和失代償肝硬化患者。即使在耐藥患者中，拉米夫定或替比夫定耐藥后也推薦選擇恩替卡韋抗病毒治療，并沒有推薦聯(lián)合治療，并且還反對換用恩替卡韋后繼續(xù)使用拉米夫定或替比夫定，也沒有推薦聯(lián)合治療用于恩替卡韋耐藥患者。在失代償肝硬化患者中，除了推薦聯(lián)合治療外，還推薦了其他治療方法。

總之，抗HIV和抗HCV治療中的聯(lián)合治療已經(jīng)證明比單藥治療有效。關(guān)于慢性乙型肝炎中的聯(lián)合治療僅僅在某些核苷（酸）類似物耐藥患者以及失代償肝硬化患者中積累了一些證據(jù)。從其他抗微生物治療的臨床證據(jù)推測，今后慢性乙型肝炎的聯(lián)合治療具有更多的益處和前景，但還需要積累更多的臨床資料才能加以推薦。

編后

持續(xù)了8期的“美國肝病研究學(xué)會慢性乙肝防治指南解讀”專題報道將暫告一段落。在報道期間，讀者紛紛來電和發(fā)電子郵件詢問本專題報道的進展，在此表示感謝。同時感謝賈繼東教授、侯金林教授、王貴強教授、成軍教授、魏來教授對指南的精辟解析。今后我們將繼續(xù)追蹤國內(nèi)外乙肝指南的更新和變化，并將對其中的熱點問題展開進一步討論。

2007版AASLD指南解讀——如何理解AASLD新版指南中對療程的推薦意見

美國肝病研究學(xué)會（AASLD）于2001年發(fā)布了首部《慢性乙型肝炎指南》，并于2004年進行了推薦意見更新，最近又公布了2007年新修訂的《慢性乙型肝炎指南》。該《指南》中，對抗病毒治療的療程有專門建議，與既往有關(guān)指南比較有了較大變化。

抗病毒治療療程的確定主要是根據(jù)治療終點、停藥后持續(xù)應(yīng)答情況以及是否發(fā)生耐藥、副作用等。目前HBeAg陽性慢性乙型肝炎主要治療終點為HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBeAg陰性慢性乙型肝炎治療終點尚不明確，此次美國AASLD指南將其定為HBsAg消失，因此，其治療的療程也是以HBsAg消失作為停藥標準。此外，新的《指南》增加了代償性肝硬化和失代償性肝硬化治療療程以及接受化療或免疫抑制劑人群應(yīng)用抗病毒治療的療程等內(nèi)容。

HBeAg陽性慢性乙型肝炎

建議普通α干擾素治療療程為 16周，聚乙二醇化干擾素為48周。核苷（酸）類似物療程為，出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后鞏固治療至少6個月。有資料顯示，鞏固治療的時間與治療后持久應(yīng)答有關(guān)。如臺灣Chien等的研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定治療達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，基因B型、年齡小于36歲以及鞏固治療8個月以上，與停藥后高持久應(yīng)答率有關(guān)（Hepatology 2003，38∶1267）。Janssen等進行的研究發(fā)現(xiàn)，延長普通干擾素療程至32周，與16周相比可顯著提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（24%對12%） （Hepatology 1999，30∶238）。我國也有多項報告提示，延長普通干擾素療程可提高療效。因此，我國制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中，普通干擾素建議療程為6個月，并且“如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長”。我國《指南》對核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性慢乙肝療程的建議是：“治療1年時，如HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個月），仍保持不變者可以停藥，總療程最少2年”。

有關(guān)干擾素的給藥途徑，新指南中無論是普通干擾素還是聚乙二醇干擾素，給藥途徑均為皮下注射，而沒有提到肌肉注射給藥。我國《指南》建議普通干擾素皮下或肌肉注射。有研究表明，依據(jù)不同的給藥途徑，細胞因子等的吸收和利用效率依次為：皮內(nèi)>皮下>肌肉。因此使用干擾素時皮下注射給藥是合理的。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎

與既往指南相同，《指南》對普通干擾素α和聚乙二醇化干擾素治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的推薦療程均為48周，我國、歐洲和亞太地區(qū)指南也如此。《指南》對核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性慢乙肝的療程建議是“直至出現(xiàn)HBsAg消失”，而2004年《指南》更新中是“超過1年，但理想療程尚待研究確定”，我國《指南》建議“療程至少1年。 當監(jiān)測3次 （每次至少間隔6個月） HBV DNA檢測不到 （PCR法） 或低于檢測下限和ALT正常時可以停藥，總療程最少2年半”。

以HBsAg消失做為HBeAg陰性慢性乙型肝炎的治療終點也是此次《指南》的一個重大變化，有其積極意義，可以減少停藥后病情的復(fù)發(fā)，最大限度地控制病情進展。目前使用核苷（酸）類似物出現(xiàn)HBsAg消失的比例和時間尚缺少研究資料，該停藥建議是否合理還有待于進一步驗證，但有大量文獻支持核苷（酸）類似物長期治療，因此該建議有積極意義，只是還需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的進一步支持。

代償性乙肝肝硬化

新《指南》建議對代償性乙肝肝硬化患者應(yīng)長期治療，具體療程又參考了HBeAg陽性和陰性慢乙肝的療程。我國《指南》中對核苷（酸）類似物治療療程的建議是“需長期應(yīng)用”。但“長期”有“多長”，國內(nèi)外指南均沒有具體化，因為目前還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來明確其具體療程。由于肝硬化患者一旦出現(xiàn)因停藥所致的病情反彈，常常導(dǎo)致病情急劇惡化，發(fā)展為失代償性肝硬化甚至肝衰竭而危及生命，因此，盡管對代償性肝硬化患者沒有強調(diào)終生用藥，但也不宜過早停藥。

失代償性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再發(fā)

新的《指南》建議對失代償性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再發(fā)這兩種情形需“終生治療（life-long treatment）”。2004年美國AASLD指南更新中提到，“失代償性肝硬化和移植后感染需要長期治療（long-term treatment）”。我國2005年12月發(fā)布的《指南》建議“不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物”。由于失代償性肝硬化患者常常因病情進展和并發(fā)癥而死亡，有資料表明拉米夫定治療可使部分患者延緩進展和不需要肝移植而生存，因此，抗病毒治療有可能延緩疾病的進展，甚至使病情穩(wěn)定。由于失代償性肝硬化患者預(yù)期生存時間短，同時停藥會導(dǎo)致致命性病情惡化，因此長期治療是明智的選擇，但需要密切監(jiān)測病情變化，及時處理耐藥性變異等問題。

特殊人群的治療療程建議

合并HIV感染者：當改變高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）方案時，不能停用對HBV 有效的核苷（酸）類似物，除非患者已經(jīng)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并完成了足夠的鞏固治療時間（6個月）。

接受腫瘤化療或免疫抑制劑治療的HBV感染高危人群（如高流行區(qū)出生者、男性同性性接觸者、有注射毒品史者、接受透析治療者、HIV感染者、妊娠女性、HBV感染者的家庭成員、同居或性接觸者）：在啟動治療前應(yīng)當檢測HBsAg，若為陽性則需要同時給予核苷（酸）類似物預(yù)防性抗病毒治療。對基線HBV DNA水平小于2000 IU/ml（1×105 copies/ml）的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后應(yīng)繼續(xù)鞏固治療6個月。對基線HBV DNA水平大于2000 IU/ml的患者，按前面建議的慢性乙型肝炎治療的療程使用。我國《指南》沒有具體療程建議，但建議“應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100 mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間。對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。核苷（酸）類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。”。美國《指南》的建議可以作為治療的參考，以減少停藥復(fù)發(fā)和病情的惡化。

急性暴發(fā)性和病程遷延的急性重度乙型肝炎患者：建議應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，并持續(xù)治療直至出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，但對暴發(fā)性急性乙型肝炎接受肝移植患者，抗病毒治療的療程根據(jù)具體情況決定。

美國AASLD新的《指南》沒有對“肝移植HBV再發(fā)”的預(yù)防和治療給予建議。我國指南中建議“對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3個月開始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，但理想的療程有待進一步確定”。

結(jié)語

關(guān)于慢性乙型肝炎抗病毒治療的療程，干擾素相對有其固定療程，但核苷（酸）類似物目前的療程仍有待于進一步探索，尤其是新的核苷（酸）類似物，還沒有太多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持現(xiàn)在對其療程的推薦意見，所有推薦意見均是根據(jù)拉米夫定的應(yīng)用經(jīng)驗推導(dǎo)出的，因此僅作為臨床實踐中的參考。指南對失代償性肝硬化的長期治療或終生治療等建議則可作為臨床實踐的依據(jù)，有利于控制病死率。

2007版AASLD指南解讀——ALT水平與慢性乙型肝炎的抗病毒治療

北京地壇醫(yī)院傳染病研究所 成軍

血清中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶簡稱ALT，是目前臨床上肝病患者肝臟損傷的最重要的生物化學(xué)指標之一。雖然血清中的ALT水平可以很好地反映肝臟損傷的程度，在抗病毒治療中，也是一項判斷療效的重要生化指標，但是，對于ALT水平的臨床意義還需要進一步的深入認識，以便能夠在肝臟疾病，特別是慢性乙型肝炎的抗病毒治療中，能夠正確認識、正確判斷ALT生化指標的價值，并能正確使用這一指標。

ALT水平升高的臨床意義

在正常的肝細胞中存在著多種多樣的氨基轉(zhuǎn)移酶，這些氨基轉(zhuǎn)移酶在肝臟的生理學(xué)功能中都具有十分重要的作用。人體內(nèi)約有22種氨基酸可以進行轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)，各種氨基酸轉(zhuǎn)氨反應(yīng)時，都需要特殊的轉(zhuǎn)氨酶。因此，身體內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶不止一種。生理條件下，轉(zhuǎn)氨酶的功能包括將α-氨基酸的氨基轉(zhuǎn)移到α-丙酮酸的酮基上，促進氨基酸的生物代謝及轉(zhuǎn)化等。臨床上ALT、AST在肝臟疾病的臨床研究中具有特殊的重要意義。

在人體內(nèi)，ALT在各種器官內(nèi)的分布：肝>腎>心>肌肉，AST在體內(nèi)的分布：心>肝>肌肉>腎。ALT在肝組織的活性較血清中高100倍，只要有1%肝細胞壞死，即可使血清中的ALT增加1倍。由于ALT主要分布在細胞漿中，AST主要分布在線粒體等細胞器中，因此，ALT、AST 升高的臨床意義有所不同。ALT升高反映肝細胞膜的損傷，AST水平升高，反映肝臟損傷程度較重，涉及到了線粒體等細胞器水平。但ALT、AST 不能可靠反映肝組織學(xué)病變程度，ALT或AST正常也不能保證肝病靜止。

HBV感染者ALT水平的演變過程

母嬰傳播的乙型肝炎病毒感染者、相當比例的HBeAg陽性患者，盡管血清中的HBV DNA 水平很高，但是ALT水平正常，一般認為這些病人處于免疫耐受期。隨著HBV感染時間的延長，這類病人大多數(shù)都會出現(xiàn)ALT水平升高。ALT水平高的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，每年HBeAg自然清除率為8%~12%；但是ALT水平正常的處于免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者或免疫受損宿主HBeAg自發(fā)清除率很低。HBeAg清除可伴有一過性的肝炎病情加重，ALT水平升高。ALT水平、年齡、HBV基因型B（相對于基因型C）與HBeAg清除率有關(guān)。

自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，60%~80%的病毒攜帶者具有較低的或檢測不到的HBV DNA，此時ALT水平正常。如此時進行肝活檢，肝組織中沒有或有很輕微的炎癥壞死，此時HBV感染者進入到非活動性的攜帶狀態(tài)。4%~20%的非活動性攜帶者，可以重新回到HBeAg陽性狀態(tài)。即使維持抗-HBe陽性的患者，10%~30%的患者盡管已經(jīng)出現(xiàn)了HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但是ALT水平仍升高，HBV DNA水平維持在很高的水平上。當然，這些患者在一些特殊條件下，可進入到活動狀態(tài)中，表現(xiàn)為ALT水平再次升高，此時肝臟存在明顯的炎癥和壞死，部分患者甚至具有明顯的纖維化、肝硬化表現(xiàn)，占全部患者的10%~20%。因此，患者ALT水平升高時，不一定全部都需要進行抗病毒治療，也許部分患者正處于自發(fā)的HBeAg清除過程中，如果是這種情況，可以先觀察一段時間，選擇正確的抗病毒治療時間。

ALT水平與抗病毒治療效果

到目前為止，所有的抗病毒治療藥物的臨床療效，都與基線時ALT水平有關(guān)。如果按照ALT水平將患者進行分層分析，5倍正常值上限（ULN）患者的療效較為顯著，部分2~5倍ULN患者有應(yīng)答，而ALT水平在2倍ULN以下的患者應(yīng)答較差。因此，應(yīng)用抗病毒藥物治療時，基線水平的ALT對于最終療效具有重要的預(yù)測價值。

對于ALT水平正常的處于“免疫耐受期” 的慢性乙型肝炎患者，需要進行肝組織活檢檢查。因為研究人群的年齡、感染HBV時間的長短不同，HBV DNA水平存在差別，這些患者處于顯著炎癥壞死、纖維化的比例在18%~31%之間。因此，ALT水平正常，不能完全排除肝臟炎癥壞死、纖維化的可能。因此，對于處于免疫耐受期的患者，如果進行抗病毒治療的愿望很強烈，應(yīng)該進行肝組織活檢，選擇合適的人群，或合適的治療時機。

對于臨床或病理上存在顯著肝纖維化、肝硬化的患者，盡管ALT水平正常，一旦診斷，并且HBV DNA水平升高，應(yīng)該進行積極的抗病毒治療，以期獲得較好的抗病毒治療應(yīng)答，延緩疾病的進展，減少肝硬化、肝細胞癌和肝衰竭的發(fā)生。

2007版AASLD指南解讀——抗乙肝病毒治療新策略

隨著慢性乙型肝炎抗病毒治療經(jīng)驗的不斷豐富以及許多新的、有效的抗病毒藥物應(yīng)用于臨床，美國肝病研究學(xué)會（AASLD）慢性乙型肝炎臨床實踐指南（2004）（簡稱指南2004）中有關(guān)慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略亟待更新和完善。為此，2007年AASLD對慢性乙型肝炎臨床實踐指南（以下簡稱指南）再次進行了更新。有意思的是，慢性乙型肝炎臨床實踐指南（2007）（以下簡稱指南2007）增加了對預(yù)防部分的描述，并特別指出，HBV感染者可以參加各種體育運動、可以分享食品、共用炊具物品、親吻別人，感染乙肝的兒童不應(yīng)被排除在托幼機構(gòu)及學(xué)校之外，也不應(yīng)與其他兒童隔離。這與2005年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會與感染病學(xué)分會發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中有關(guān)預(yù)防部分的描述有異曲同工之妙。

慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略是指南2007的核心部分，許多內(nèi)容得到了更新，因而更具靈活性和實用性。本文對指南2007與指南2004進行比對，供我國臨床醫(yī)師在充分結(jié)合我國實際情況的前提下進行參考。請注意新版指南病毒定量單位采用IU/ml（1 IU/ml≈5 copies/ml）。

關(guān)于慢性乙型肝炎治療指征和用藥原則

一、HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的治療

1、 ALT升高>2×ULN或肝活檢顯示中/重度肝炎，且HBV DNA>20000IU/ml的患者應(yīng)當考慮抗病毒治療（Ⅰ）。此與指南2004相同。

指南2004推薦使用當時已有的干擾素α、拉米夫定或阿德福韋酯中的任何一種，認為三者具有相似的抗病毒效果。鑒于抗病毒治療的長期性，指南2007推薦優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋（Ⅰ）。

2、 ALT持續(xù)正常或輕微升高（<2×ULN）的患者，一般不實施抗病毒治療（Ⅰ）。但對于一過性或輕微ALT升高患者，應(yīng)考慮進行肝活檢。

指南2007特別強調(diào)，對40歲以上患者更應(yīng)該重視肝活檢（Ⅱ-3）。

2004指南中，肝活檢證實有中或重度炎癥壞死者可實施抗病毒治療。在此基礎(chǔ)上，2007指南指出，肝活檢證實有顯著肝纖維化者，也應(yīng)實施抗病毒治療（Ⅰ）。

3、ALT>2×ULN的兒童患者，若ALT持續(xù)升高6個月以上，應(yīng)當考慮抗病毒治療（Ⅰ），可以選用普通干擾素或拉米夫定（Ⅰ）。這一點與指南2004一致。

二、HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的治療

1、HBV DNA>20000 IU/ml和ALT>2×ULN者應(yīng)當考慮抗病毒治療（Ⅰ）。與指南2004相比，指南2007強調(diào)，對于HBV DNA水平較低（2000~20000 IU/ml）、且ALT處于正常臨界或輕微升高的患者可考慮進行肝活檢（Ⅱ-2）。

2、指南2004中，肝活檢證實有中或重度炎癥壞死者，可以實施抗病毒治療，指南2007同樣增加了肝活檢證實有顯著肝纖維化者，也需抗病毒治療的內(nèi)容（Ⅰ）。

3、治療藥物的選擇方面，鑒于治療的長期性，指南2004推薦使用干擾素α或阿德福韋酯。指南2007認為，可選用已獲批準的6種抗病毒藥物中的任何一種藥物治療，包括普通干擾素α（Ⅱ-1）、聚乙二醇化干擾素α（Ⅰ）、拉米夫定（Ⅱ-1）、阿德福韋酯（Ⅰ）、恩替卡韋（Ⅰ）或替比夫定（Ⅰ），應(yīng)優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋。

三、代償期肝硬化患者的治療

指南2004中推薦使用拉米夫定或阿德福韋酯治療代償期肝硬化患者。指南2007中指出，無論患者ALT>2×ULN還是ALT正常或輕微升高，若血清HBV DNA水平>2000IU/ml，都應(yīng)當考慮抗病毒治療（Ⅱ-2）。治療藥最好選用核苷（酸）類似物治療，因為干擾素治療導(dǎo)致的肝炎發(fā)作（flares）可能增加肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險。考慮到這些患者需要長期治療，應(yīng)當優(yōu)先選用阿德福韋酯或恩替卡韋（Ⅱ-3）。

四、失代償性肝硬化患者的治療

指南2004推薦拉米夫定、阿德福韋酯可做為第二選擇， 如果選用阿德福韋酯治療要嚴密監(jiān)測腎功能。指南2007建議立即選用能快速抑制病毒、耐藥風(fēng)險低的核苷（酸）類似物治療（Ⅱ-1）。

1、初始治療可選用拉米夫定或阿德福韋酯，但優(yōu)先考慮兩者聯(lián)合應(yīng)用以快速抑制病毒并減少耐藥風(fēng)險（Ⅱ-2）。

2、也可選替比夫定或恩替卡韋治療，但目前此二藥治療失代償性肝硬化患者的安全性和有效性的臨床資料也缺乏（Ⅲ）。

3、兩版指南均不選用普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療（Ⅱ-3）。

指南2007關(guān)于對核苷（酸）類似物無初始應(yīng)答者及耐藥者的處理

1、對核苷（酸）類似物治療無初始應(yīng)答的患者，即已治療至少6個月而血清HBV DNA下降幅度不足2 log10者，應(yīng)選擇其他治療方案（Ⅲ）。

2、對于拉米夫定或替比夫定耐藥患者，可加用阿德福韋酯治療，用藥期限不確定；若決定使用恩替卡韋，應(yīng)當停用拉米夫定（Ⅱ-3）或替比夫定（Ⅲ）。

3、對于阿德福韋酯耐藥患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韋（前提是原來未用過其他核苷/酸類似物）。

對于發(fā)生拉米夫定耐藥后改用阿德福韋酯治療者，出現(xiàn)阿德福韋耐藥后可以再加用拉米夫定治療（Ⅱ-2）。

4、對于恩替卡韋耐藥患者，使用阿德福韋酯可能有效（Ⅱ-3）。

5、耐藥的預(yù)防和監(jiān)測方法。為預(yù)防和減少耐藥，應(yīng)避免不必要的治療。首次治療選用抗病毒活性強、耐藥發(fā)生率低的藥物或聯(lián)合治療。對初始治療無效的患者，應(yīng)改用其他藥物治療。抗病毒治療期間應(yīng)每3~6月檢測1次HBV DNA （PCR法）， 對發(fā)生病毒學(xué)突破（達到初始應(yīng)答后，繼續(xù)治療期間血清HBV DNA比治療最低值上升>1log10）的患者，要明確其用藥依從性，同時行基因檢測證實是否發(fā)生病毒耐藥。