兒童肝臟腫瘤

兒童肝臟惡性腫瘤的發(fā)生率大約占所有兒童惡性腫瘤的1%。大約2/3的兒童肝臟腫瘤系惡性。成人的肝臟惡性腫瘤多為肝細胞肝癌，而兒童的肝臟惡性腫瘤多為肝母細胞瘤。其他兒童肝臟惡性腫瘤還包括肝細胞肝癌，肉瘤，惡性生殖細胞瘤等。兒童肝臟良性腫瘤有血管瘤，錯構(gòu)瘤，腺瘤和局灶結(jié)節(jié)性增生。肝臟腫瘤的組織學類型、解剖學部位對其治療及預(yù)后至關(guān)重要。

肝臟惡性腫瘤：流行病學研究表明，自1972-1992年美國兒童肝臟惡性腫瘤發(fā)病率以每年5%的速度增長。也有研究表明有早產(chǎn)病史的兒童肝母細胞瘤的發(fā)生率較足月生產(chǎn)兒高。由于兒童占人口比例小，每年肝臟惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)也少，但其迅速增高的發(fā)病率也促使我們不斷完善其治療方案，從而提高長期生存率。

（1）肝母細胞瘤

肝母細胞瘤是兒童最為常見的肝臟惡性腫瘤。男孩發(fā)病率較女孩高。由于肝母細胞瘤由一些類似胚胎期或胎兒期肝臟的細胞組成，因此被歸于胚胎性腫瘤，其平均發(fā)病年齡在18個月。大約只有5%的肝母細胞瘤患兒診斷時年齡超過4歲。病理學將其分為上皮型（胎兒型、胚胎型）、上皮一間葉混合型，間葉型，未分化型。大約有5%肝母細胞瘤屬于未分化型，此類亞型預(yù)后差。

（2）肝細胞肝癌

肝細胞肝癌在兒童肝臟腫瘤發(fā)病居于第二位，與肝母細胞瘤有顯著區(qū)別。大部分肝癌患兒診斷時在10歲以后，是青少年最常見的肝臟惡性腫瘤。目前已知肝癌與乙肝病毒感染、肝硬化相關(guān)，此病程的進展可能需要數(shù)十年。研究報道東南亞小于15歲兒童肝臟腫瘤發(fā)病率是西方兒童的4倍。這與東南亞肝炎高發(fā)有關(guān)。隨著乙肝疫苗的普遍應(yīng)用，東南亞兒童肝癌發(fā)病率呈現(xiàn)明顯降低趨勢。通常兒童肝細胞肝癌和肝母細胞瘤具有相似的臨床表現(xiàn)，需要病理學加以鑒別確診。

（3）肉瘤及其他肝臟惡性腫瘤

兒童肝臟肉瘤包括橫紋肌肉瘤、未分化肉瘤和血管肉瘤。未分化肉瘤是居于肝母細胞瘤和肝細胞肝癌之后的第三位兒童常見肝臟惡性腫瘤，常發(fā)生于5-10歲兒童，近年來由于化療和手術(shù)相配合治療，已經(jīng)成為兒童可以治愈的惡性腫瘤。肝臟橫紋肌肉瘤常來自膽道系統(tǒng)，好發(fā)于5歲以下兒童，臨床常表現(xiàn)為膽道梗阻性黃疸，手術(shù)切除率低，但由于對放化療均敏感，故5年總體生存率能達到70%左右。肝臟血管肉瘤惡性程度極高，具有獨特侵襲性，預(yù)后不良，由于通常對化療不敏感，故目前為止治療成功的報道僅見于個例。性腺外原發(fā)肝臟生殖細胞瘤也曾有個案報道，但一般多系性腺生殖細胞瘤轉(zhuǎn)移而來。

肝臟良性腫瘤兒童肝臟良性腫瘤大約占肝臟腫瘤的30%，血管瘤和血管內(nèi)皮瘤最為常見。血管內(nèi)皮瘤發(fā)病時腫瘤體積較小者臨床多無明顯癥狀，若發(fā)病時腫瘤巨大或肝臟系多發(fā)病灶者還可能合并其他疾病，如充血性心力衰竭，梗阻性黃疸，消耗性凝血功能障礙，藥物難治性甲狀腺功能低下等。雖然屬于良性疾病，但治療也可以使用化療結(jié)合手術(shù)，常用的化療藥物包括長春地辛、環(huán)磷酰胺等。肝臟腺瘤、錯構(gòu)瘤也是常見的良性腫瘤，通常患兒因為發(fā)現(xiàn)腹部包塊就診，通過手術(shù)切除可達到治愈目的。部分腺瘤可能發(fā)生惡變，多見于男性。

兒童肝臟腫瘤的遺傳學變化： 肝母細胞瘤與一些遺傳性綜合征相聯(lián)系，如家族性腺瘤性息肉病、Beckwith-Wiedemann綜合征等。與其他胚胎性腫瘤類似，肝母細胞瘤也可能發(fā)生11-15號染色體位點的突變，也可能出現(xiàn)染色體數(shù)目異常，如2、8、20染色三體。大約18%肝母細胞瘤患兒發(fā)生1號染色體重排。此外，肝母細胞瘤還可能出現(xiàn)DNA甲基化異常。

環(huán)境因素影響：很早前就有研究表明父母的職業(yè)及密切接觸的環(huán)境與子女肝臟腫瘤尤其是于肝母細胞瘤的發(fā)生相關(guān)。父母從事焊接職業(yè)，長時間接觸石油或涂料，其子女患肝母細胞瘤的幾率增高。近期研究表明如父母吸煙，則子女患肝母細胞瘤的風險增高。

兒童肝臟腫瘤的臨床表現(xiàn)：兒童肝臟腫瘤多表現(xiàn)為無痛性腹部包塊。性早熟也可見于腫瘤分泌絨毛膜促性腺激素的患兒。若腫瘤分泌血小板生成素，臨床常出現(xiàn)血小板數(shù)量異常增高。有些患兒也可出現(xiàn)腹痛。肝臟腫瘤患兒多肝功能正常，不出現(xiàn)黃疸，但病毒性肝炎繼發(fā)肝細胞肝癌患兒例外，他們可能出現(xiàn)黃疸及肝硬化。一般而言，肝臟腫瘤患兒生長發(fā)育正常，除非合并其他遺傳性綜合征如Beckwith-Wiedemann綜合征等才會影響其正常生長發(fā)育。

實驗室及影像學檢查：所有肝臟腫瘤的患兒均應(yīng)行血AFP、絨毛膜促性腺激素檢測。超過90%肝母細胞瘤患兒出現(xiàn)AFP值的顯著增高，大部分肝細胞肝癌患兒同樣也出現(xiàn)AFP值增高，當接受有效治療后，AFP值會降至正常。而絨毛膜促性腺激素水平增高會導(dǎo)致患兒性早熟。應(yīng)當注意的是，嬰兒期AFP正常情況可以達到100，000ng/ml，甲胎蛋白半衰期約為1周，幾個月以后正常AFP值應(yīng)該降至10 ng/ml以下。肝臟腫瘤患兒應(yīng)行腹部B超，CT，乃至MRI檢查。少部分腫瘤可能出現(xiàn)鈣化，應(yīng)該注意同時進行胸部CT檢查，因為肺常常是惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位。

兒童肝臟腫瘤分期：北美對兒童肝臟腫瘤的分期與其他腫瘤類似，是根據(jù)腫瘤能否切除及有無遠處轉(zhuǎn)移分期，屬于術(shù)后分期系統(tǒng)。而歐洲采用的分期系統(tǒng)是根據(jù)治療前腫瘤累及肝臟程度而定，即PRETEXT分期，后來國際兒童肝臟腫瘤治療協(xié)作組將其加以改進，制定出SIOPEL分期，根據(jù)此分期系統(tǒng)能提示腫瘤累及的肝段數(shù)量，有無肝外侵犯，同時指導(dǎo)治療計劃制定及準確評估預(yù)后。

經(jīng)過世界范圍內(nèi)治療協(xié)作組的努力，兒童肝臟惡性腫瘤的治療在過去的幾十年間進展迅速。兒童肝臟惡性腫瘤的治療已經(jīng)從單純的手術(shù)切除發(fā)展到綜合治療模式。早期肝母細胞瘤患兒長期存活率已經(jīng)超過90%。兒童肝癌治療常參照肝母細胞瘤，但效果遠不如肝母細胞瘤。近期世界衛(wèi)生組織已經(jīng)批準索拉菲尼作為成人進展期肝細胞肝癌一線治療藥物，但對于兒童肝癌尚無相關(guān)研究支持其應(yīng)用。兒童肝臟肉瘤的治療與其他部位的肉瘤治療方案一樣。手術(shù)切除對于兒童肝臟腫瘤治療而言是至關(guān)重要的。手術(shù)醫(yī)師必須根據(jù)影像學資料推斷手術(shù)完整切除腫瘤的可行性，術(shù)中必須將腫瘤臨近淋巴結(jié)一并送檢病理。如果已經(jīng)出現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)移灶，肝臟原發(fā)灶手術(shù)切除也應(yīng)該擇期進行，這能改善預(yù)后。近年來出現(xiàn)的PET-CT及AFP抗體成像不僅能為外科手術(shù)提供腫瘤的精確定位，也能早期提示腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。良性腫瘤及1期肝母細胞瘤能通過一期手術(shù)切除獲得治愈。由于初始腫瘤體積大，累及肝段多，超過60%的患兒不能一期切除腫瘤，需要接受術(shù)前新輔助化療。