藥物性肝損傷——機(jī)制與肝損傷類(lèi)型

藥物性肝損傷是指由于處方藥物、成藥、維生素、激素類(lèi)、草藥、非法藥物和環(huán)境毒物所引起的肝臟損傷性疾病。

藥物如何引起肝臟疾病

藥物可通過(guò)幾種方式導(dǎo)致肝臟疾病。部分藥物可以直接損害肝臟；其他藥物則通過(guò)肝臟轉(zhuǎn)化成化學(xué)物質(zhì)，從而進(jìn)一步直接或間接損害肝。肝臟毒性共有3種類(lèi)型：劑量依賴(lài)型毒性，特異反應(yīng)性毒性和藥物過(guò)敏反應(yīng)。

服用足夠劑量的可導(dǎo)致劑量依賴(lài)型毒性的藥物，可以引發(fā)大多數(shù)人發(fā)生肝損傷。關(guān)于劑量依賴(lài)型毒性藥物的最重要例子，就是對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量。

特異性毒性的藥物只引發(fā)部分患者的肝臟疾病，這些患者都遺傳有控制特定藥物化學(xué)變化的基因，從而引起對(duì)肝臟有損害的藥物或轉(zhuǎn)化產(chǎn)物（代謝產(chǎn)物）的積累。這些遺傳特異性毒性通常很罕見(jiàn)，并且根據(jù)藥物不同，其人群中發(fā)生比例為1/10萬(wàn)-10/10萬(wàn)；然而，對(duì)于某些藥物，其毒性的發(fā)生率非常高。盡管發(fā)生藥物誘導(dǎo)的特異性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)很低，但特異性肝損傷仍然是最常見(jiàn)的藥物誘導(dǎo)性肝臟疾病，因?yàn)槌汕先f(wàn)的患者都在服用藥物，而其中很多人同時(shí)服用多種藥物。

藥物的特異性毒性在早期臨床試驗(yàn)中難以被發(fā)現(xiàn)。在FDA批準(zhǔn)該藥后，其特異性毒性往往要在數(shù)以百萬(wàn)的患者開(kāi)始服用后才會(huì)顯露出來(lái)。

藥物過(guò)敏也可以導(dǎo)致肝臟疾病，但是它并不常見(jiàn)。藥物過(guò)敏時(shí)，人體免疫系統(tǒng)采用抗體和免疫細(xì)胞來(lái)攻擊藥物，所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肝的損傷。

藥物引發(fā)肝臟疾病的類(lèi)型

藥物和化學(xué)品可以引發(fā)廣泛的肝損傷。其中包括：

?血液肝酶水平輕度升高，而沒(méi)有肝臟疾病的癥狀或體征；

?肝炎（肝細(xì)胞的炎癥）；

?壞死（肝細(xì)胞死亡），往往由更嚴(yán)重的肝炎引起；

?膽汁淤積（膽汁分泌和/或流量減少）；

?脂肪肝（肝臟內(nèi)脂肪的積累）；

?肝硬化（進(jìn)一步的肝臟瘢痕），由慢性肝炎、膽汁淤積癥或脂肪肝引起；

?混合疾病，如肝炎和肝細(xì)胞壞死同時(shí)發(fā)生，肝炎和脂肪堆積，或膽汁淤積和肝炎同時(shí)出現(xiàn)；

?爆發(fā)性重型肝炎，肝臟衰竭；

?肝血管內(nèi)血栓。

血液肝酶水平升高

許多藥物可導(dǎo)致血液肝酶水平輕度升高，但沒(méi)有肝炎癥狀或體征。AST， ALT和堿性磷酸酶通常存在于肝細(xì)胞和膽管內(nèi)，某些藥物可以導(dǎo)致這些酶從細(xì)胞中泄漏出來(lái)并進(jìn)入血液，從而升高了血液中的酶含量。較常見(jiàn)的例子包括：他汀類(lèi)藥物（用于治療高血膽固醇水平），某些抗生素，抗抑郁癥藥，以及用于治療糖尿病的藥物和塔克林，阿司匹林，奎尼丁。

由于這些患者通常沒(méi)有癥狀或體征，往往在年度體檢、或作為術(shù)前篩查手段以及定期監(jiān)測(cè)藥物毒性而進(jìn)行血液檢測(cè)時(shí)才能發(fā)現(xiàn)肝酶升高。通常情況下，肝酶水平在停藥后短時(shí)間內(nèi)即恢復(fù)正常，不存在長(zhǎng)期肝損傷。對(duì)于某些藥物，低水平的肝酶異常較常見(jiàn)，且似乎與重要的（嚴(yán)重或進(jìn)一步的）肝臟疾病不相關(guān)，患者可以繼續(xù)服用這些藥物。

急性肝功能衰竭

藥物很少會(huì)引起急性肝衰竭（暴發(fā)性肝炎）。這些患者通常表現(xiàn)出急性肝炎的癥狀和其他問(wèn)題如意識(shí)混亂或昏迷（腦病）和出血（凝血功能障礙）。事實(shí)上，70%~90%的暴發(fā)性肝炎的患者會(huì)死亡。在美國(guó)，對(duì)乙酰氨基酚是急性肝衰竭的最常見(jiàn)原因。

膽汁淤積

膽汁淤積是指膽汁的分泌和/或流量減少。膽紅素和膽汁酸通常由肝臟分泌到膽汁中，并通過(guò)腸排出體內(nèi)，在體內(nèi)聚集會(huì)導(dǎo)致黃疸和瘙癢。引起膽汁淤積的藥物通常會(huì)干擾肝細(xì)胞的分泌功能，而不會(huì)引起肝炎或肝細(xì)胞壞死（死亡）。藥物性膽汁淤積患者通常表現(xiàn)為血膽紅素水平升高，但AST和ALT水平正常或輕度升高。堿性磷酸酶水平升高。

已經(jīng)報(bào)道可能引起膽汁淤積癥的藥物包括紅霉素、氯丙嗪、磺胺甲惡唑和甲氧芐啶、阿米替林、卡馬西平、氨芐西林、氨芐西林/克拉維酸、利福平、雌二醇、卡托普利、避孕藥、合成代謝類(lèi)固醇、萘普生、胺碘酮、氟哌啶醇、丙米嗪、四環(huán)素和苯妥英鈉。

大多數(shù)藥物引起的膽汁淤積患者在停藥后數(shù)周內(nèi)會(huì)完全恢復(fù)，但在一些患者在停藥后，黃疸、瘙癢和不正常肝功能檢查會(huì)持續(xù)數(shù)月。藥物引起的黃疸和膽汁淤積持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，稱(chēng)為慢性膽汁淤積癥。