感染乙肝病毒兒童的治療

對(duì)急性乙型肝炎患兒，主要是對(duì)癥支持治療，大多數(shù)患者能夠完全康復(fù)。無論是兒童或成人的暴發(fā)性肝炎，抗病毒治療的作用尚未被系統(tǒng)的研究。兒童慢性乙型肝炎的治療原則與成人相比，由于年齡和感染模式的不同，在免疫耐受和病程進(jìn)展方面也盡不同。所以，對(duì)成人慢性感染的治療的研究不可直接用于指導(dǎo)兒童的治療。

兒童慢性乙型肝炎的處理原則

1、 確定是否為慢性感染：至少兩次檢出hbsag陽(yáng)性，間隔至少半年以上。

2、 每6～12個(gè)月查一次alt 。

3、 對(duì)持續(xù)alt異常的兒童考慮進(jìn)行治療 。

4、 體檢監(jiān)測(cè)慢性肝病的體征。

5、 對(duì)alt正常的兒童，每年檢測(cè)hbeag和抗hbe以明確有無血清學(xué)轉(zhuǎn)換，無需連續(xù)檢測(cè)hbv dna 。

6、 確保其他家族接觸者接受免疫接種 。

7、 監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌的發(fā)生：查血清afp和行肝臟超聲檢查 。

目前，在美國(guó)α干擾素和拉米夫定已被批準(zhǔn)用于兒童和成人乙型肝炎的治療，在歐洲、亞洲和拉丁美洲拉米夫定尚未被許可用于兒童的治療。

1、α干擾素

研究表明，在西方國(guó)家，α干擾素治療hbv慢性感染的兒童，hbv dna陰轉(zhuǎn)或e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例為20%～58%，而對(duì)照組僅8%～17%。在亞洲國(guó)家，其hbv dna陰轉(zhuǎn)或e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例只有3%～17%。但是對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的兒童，在一項(xiàng)大規(guī)模的多國(guó)家參與的、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中， α2b干擾素治療后hbeag的陰轉(zhuǎn)率在亞洲（22%）、歐洲和北美洲（26%）之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如果選擇13歲以下、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、hbv dna水平適中（10-200pg/ml，斑點(diǎn)雜交法）的兒童進(jìn)行α干擾素治療，無論種族，均最有可能產(chǎn)生良好應(yīng)答。

上述試驗(yàn)中，兒童接受α干擾素的劑量是3～6mu/m2（最大劑量10 mu/m2），每周3次，療程6個(gè)月。其中23%的兒童因?yàn)楣撬枰种苹虬l(fā)熱而減量。有人認(rèn)為，潑尼松應(yīng)用后撤藥會(huì)使乙型肝炎程度加劇，同時(shí)也使病人對(duì)干擾素更加敏感。但是在應(yīng)用淋巴母細(xì)胞α干擾素治療兒童慢性乙型肝炎的一項(xiàng)雙中心、雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，干擾素治療之前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)hbeag的血清學(xué)轉(zhuǎn)換并無影響，大劑量應(yīng)用α干擾素對(duì)提高病毒清除率亦無幫助。

對(duì)2項(xiàng)α干擾素治療兒童慢性乙型肝炎研究的meta分析顯示，干擾素治療后e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于不治療者。通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析可獲得對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答兒童的人數(shù)。如以治療前alt水平大于正常值上限兩倍選擇病人，每2.5個(gè)接受治療的兒童有1個(gè)能夠清除病毒。如所有被感染的兒童均接受治療，這一比例將是7.1：1，如以hbeag的清除為治療終點(diǎn)，這一比率為8：1。

研究表明，有10%的成人和兒童在接受α干擾素治療后血清中hbsag可被清除，如不接受治療只有1%。對(duì)α干擾素治療應(yīng)答的成人在以后的長(zhǎng)期隨訪（1.1～11.5年）中患肝細(xì)胞癌的機(jī)會(huì)較無應(yīng)答者和對(duì)照組顯著減少。對(duì)接受治療α干擾素兒童的遠(yuǎn)期效果的報(bào)道甚少。

幾乎所有接受α干擾素治療的兒童患者在治療初期都會(huì)發(fā)生流感樣癥狀，減少初始劑量，第1周后再增加到6 mu/m2會(huì)減輕這些癥狀。39%的兒童可能發(fā)生骨髓抑制，特別是嗜中性白血球減少癥。兒童在接受治療后個(gè)性改變、易激等的報(bào)道較常見，亦有在治療過程中體重增加的報(bào)道。上述改變停藥后可恢復(fù)。在兒童由于藥物副作用而終止治療者少見。長(zhǎng)期研究未發(fā)現(xiàn)α干擾素對(duì)生長(zhǎng)曲線和生長(zhǎng)速度有影響。

2、拉米夫定

在一項(xiàng)為期52周的應(yīng)用拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)中，191名2～17歲兒童每天接受拉米夫定治療，劑量3mg/kg（最大劑量100mg/d）。另97名兒童接受安慰劑。所有兒童均滿足hbsag陽(yáng)性至少6個(gè)月以上，hbeag陽(yáng)性，抗hbe陰性，hbv dna陽(yáng)性，alt水平大于正常值上限1.3倍但小于500iu/l。治療組有23%（n=44）hbv dna和hbeag陰轉(zhuǎn)，而安慰劑組只有13%（n=12）（p<0.05）。在第1年即產(chǎn)生應(yīng)答的兒童中有82%發(fā)生于治療6個(gè)月時(shí)。與干擾素治療一樣，alt水平高和肝活檢提示組織學(xué)炎癥活動(dòng)程度高的兒童更有可能產(chǎn)生應(yīng)答。未見拉米夫定對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響。治療組與安慰劑組的副作用相似。19%（31/166）病例產(chǎn)生了ymdd變異。

迄今尚無接受拉米夫定治療兒童發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。撤藥后導(dǎo)致患兒病情惡化亦未見報(bào)道，但相關(guān)的研究正在進(jìn)行之中。拉米夫定用于兒童治療的療程尚有待進(jìn)一步明確。

聯(lián)合應(yīng)用α干擾素和拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效仍有待探索。新的抗hbv藥物如聚乙二醇化干擾素和其它核苷類似物對(duì)兒童慢性乙型肝炎的治療作用尚無研究報(bào)道。