慢乙肝治療新趨勢：ALT正常時也需要抗病毒治療

7月3-4日，新冠防控高端論壇暨2020年廣東省醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)學(xué)術(shù)年會在廣州舉行。大會不僅聚焦新型冠狀病毒感染防控，關(guān)注國內(nèi)外感染領(lǐng)域的臨床熱點難點問題和前沿進(jìn)展，還專設(shè)肝病、感染性疾病等分會場。會上，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科及肝病中心副主任、廣東省醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會主任委員彭劼教授向同道們介紹了2019年版慢性乙型肝炎防治指南中的治療新趨勢，解讀了慢性乙型肝炎（下簡稱慢乙肝）患者ALT正常時，抗病毒治療的指征和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

ALT即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，是反映肝臟炎癥最敏感的指標(biāo)。1%的肝細(xì)胞損傷，可以使血液中ALT的濃度升高一倍。彭劼教授指出，過去，在慢乙肝抗病毒治療中，以ALT是否升高作為主要標(biāo)準(zhǔn)，ALT正常者一般不治療；慢乙肝患者ALT大于2倍正常值上限，并且要打破免疫耐受才開始抗病毒治療。

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》提出的新觀點：對于血清HBV DNA陽性、ALT正常患者，如有以下情形，則疾病進(jìn)展風(fēng)險較大，建議抗病毒治療：1、肝組織學(xué)檢查提示顯著炎癥（≥G2）或纖維化（≥S2）；2、有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡>30歲；3、年齡>30歲，建議肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化；4、HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)如HBV相關(guān)腎小球腎炎等。

為什么ALT正常需要抗病毒治療？這來源于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。彭劼教授列舉了大量的研究數(shù)據(jù)，與同道們進(jìn)行了深入探討。

部分ALT正常的乙肝患者存在顯著組織學(xué)病變

ALT是反應(yīng)肝臟炎癥最直接、敏感和經(jīng)濟(jì)的指標(biāo)，但是ALT升高值與肝臟炎癥并不是一一對應(yīng)。肝臟炎癥很重，但是ALT水平可能是正常的；而肝臟炎癥較輕時，ALT水平可能較高。另外，ALT水平不代表肝臟的病變程度。比如，臨床上肝硬化患者，ALT水平并不是很高；而急性肝炎患者，病變較輕，ALT反而很高。

彭劼教授介紹，有研究證實，部分ALT正常的慢乙肝患者存在顯著的肝組織學(xué)病變，且發(fā)生病變的比例隨著年齡而增長。指南建議，年齡大于30歲的乙肝患者需做肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查。為何以30歲為界？有研究發(fā)現(xiàn)，免疫耐受被打破的中位年齡約30歲，故以此作為判斷患者是否處于免疫耐受期的重要參考。對于30歲及以下的患者，仍有高比例患者存在顯著組織學(xué)病變，或許這部分患者仍需檢測確認(rèn)肝組織學(xué)病變情況，并相應(yīng)進(jìn)行治療，以減緩疾病進(jìn)展實現(xiàn)長期臨床獲益。

有研究還指出，這些伴有顯著肝組織學(xué)病變的患者，原發(fā)性肝細(xì)胞癌（下簡稱HCC）發(fā)病風(fēng)險高；HCC發(fā)病風(fēng)險隨年齡增長，年齡每增加1歲，HCC發(fā)病風(fēng)險增加9%左右。此外，有家族史與HBV感染同時存在會增加HCC發(fā)病風(fēng)險。

ALT正常患者不治療會怎樣？

彭劼教授表示，無論ALT正常與否，高載量的HBV DNA都是發(fā)生HCC的高危因素，且對于ALT正常無肝硬化的患者來說，這兩者的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。因此，即便患者ALT正常，但如果不進(jìn)行抗病毒治療，HBV DNA持續(xù)增加，肝組織反復(fù)受損，導(dǎo)致肝纖維化繼續(xù)進(jìn)展，發(fā)生肝硬化、肝癌的風(fēng)險增加。

對于HBeAg（乙型肝炎病毒e抗原）陽性的患者來說，相比ALT高于正常值2倍、接受了治療的患者，ALT正常而未治療的患者預(yù)后更差，HCC發(fā)病率及死亡率或肝移植率更高；同樣，對于HBeAg陰性的患者來說，相比ALT高于正常值2倍、接受治療的患者，ALT正常（HBV DNA≥2000IU/mL）而未治療的患者預(yù)后也更差，HCC發(fā)病率及死亡率或肝移植率也更高。

此外，對于免疫控制期的患者來說，若長期不治療，有16%的患者進(jìn)展至再活動期，3%的患者發(fā)展為肝硬化。種種證據(jù)表明，慢乙肝患者即便ALT正常，也要根據(jù)情況進(jìn)行治療，否則遠(yuǎn)期結(jié)局會更糟糕。

ALT正常乙肝患者抗病毒治療效果如何？

有研究表明， ALT正常的HBeAg陽性患者，經(jīng)過7年長期抗病毒治療所獲得的病毒學(xué)抑制率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率，與ALT升高的免疫清除期患者沒有明顯差異。

還有研究顯示，對于ALT正常或輕微升高的免疫耐受期的兒童慢乙肝患者，抗病毒治療效果較好，經(jīng)治療患兒的HBV DNA水平、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBsAg陰轉(zhuǎn)率均有所改善。

此外，核苷類藥物抗病毒治療中產(chǎn)生的 HBV病毒顆粒多無感染性，提示抗病毒治療除了降低患者HBV DNA的水平外，或有助于降低HBV傳播風(fēng)險。

最后，彭劼教授總結(jié)，部分ALT正常的患者因HCC風(fēng)險高、肝外表現(xiàn)等原因需接受抗病毒治療。目前有越來越多研究表明，HBV DNA陽性、ALT正常的患者并非完全處于非活動期，若長期不治療，仍有較高風(fēng)險進(jìn)展至顯著肝纖維化、肝硬化甚至發(fā)生HCC;而HBV DNA陽性、ALT正常的患者長期接受抗病毒治療可獲得較好的療效。

總的來說，慢乙肝患者即便ALT正常，也要根據(jù)情況進(jìn)行抗病毒治療，不治療的話，發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險會增加，而治療則風(fēng)險減少。彭劼教授最后表示，假如未來乙肝治愈性的藥物出現(xiàn)，也許就不存在ALT正常要不要抗病毒治療問題了。

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