肝細胞癌主體治療手段的現狀及進展

　　肝細胞癌（hepaticcellcarcinoma,HCC）是世界范圍內第五大常見消化系統性腫瘤，占我國原發性肝癌的90%以上。隨著技術進步和治療經驗的積累，HCC的治療手段不斷更新改良。本文就目前HCC綜合治療領域內應用最為廣泛、臨床應用檢驗效果相對較好的諸多方法、技術作簡要綜述，同時作相互間的簡要比較，力求對我國原發性肝癌的臨床治療有所啟迪。

　　肝細胞癌（hepaticcellcarcinoma,HCC）是世界范圍內第五大常見消化系惡性腫瘤，占我國原發性肝癌的90%以上，每年約110000人死于HCC[1]。2000年全球因HCC死亡者高達548600人，且有上升趨勢[2]。HCC早期癥狀不典型，臨床上難以發現。事實上，早期發現的HCC多數為體檢或對不典型癥狀深究后的無意發現，患者主動就診而發現者很少[3]。晚期HCC治療手段匱乏，治療效果欠佳。隨著技術進步和治療經驗的積累，HCC的治療手段不斷更新改良。HCC治療手段的選擇取決于腫瘤位置、病變范圍、是否轉移及肝功能等因素。手術是目前唯一有可能治愈HCC的方法，包括肝臟部分切除和原位肝移植（orthotopiclivertransplant,OLT）等。系統或局部姑息手段常用于因肝功能較差難以耐受手術或因腫瘤多發不能手術的患者，或在等待肝移植過程中控制腫瘤生長。姑息手段有中醫藥、飲食療法；局部治療如肝動脈栓塞、經皮乙醇注射（percutaneousethanolinjection,PEI）、射頻消融（radiofrequencyablation,RA）及冷凍術；放療有內源性及外源性；系統治療如拮抗激素療法、生物治療等。

　　1.手術治療

　　1.1肝臟部分切除術實踐表明，肝部分切除術對可切除HCC的療效是肯定的，其目的是完整切除腫瘤及周邊部分正常組織并確保剩余肝臟可再生和維持生理需要。美國Jarnagin等[4]對1083例肝部分切除患者10年隨訪結果分析提示，HCC肝切除患者5年生存率超過30%;多中心的資料提示術后5年生存率總體可達30%～50%,小HCC為40%～60%[5]。東方肝膽醫院6446例HCC的術后生存統計顯示5年生存率為53.2%,小HCC則達79.8%[6]。嚴格適應證、改進技術的肝部分切除術已成為HCC治療安全、有效的方法。國內HCC患者80%以上合并肝硬化或慢性肝炎，近年術式選擇逐漸由規則性肝切除向不規則或局部根治性切除過渡，并發癥和病死率明顯下降。制約手術切除的主要因素是腫瘤大小、位置、數量、是否侵及血管等。56肝臟部分切除術的適應證包括：Child-Pugh分級A級，腫瘤存在假包膜，直徑<5cm,無門脈高壓，腫瘤局限于肝臟一葉，肝硬化程度較低或不存在等；腫瘤可完整切除者即便直徑>5cm或左右兩葉均存在，原則上也應及時手術。術式主要包括游離和非游離肝臟的肝切除術。Lai等[7]采用前入路肝切除術，在肝臟不能游離時切開肝實質直達下腔靜脈前方，最后分離周圍韌帶完成右半肝切除術，但肝斷面深部的出血在前入路切開時因不易暴露而難以止血。Belghiti等[8]于肝后、下腔靜脈前間隙內置一帶作為提拉肝臟的輔助，結合前入路法，不必游離肝臟即可完成右半肝的切除，稱為繞肝提拉法。該方法可縮短切肝路徑，大大提高前入路肝切除的安全性，同時拓寬了前入路肝切除的適應證[9],頗具應用前景與推廣價值。目前，僅有不到1/3的HCC確診患者有手術機會，不能手術主要原因是嚴重肝硬化、腫瘤散在分布、肝外轉移等。但近年總體HCC切除率顯著提高，手術死亡率顯著下降。中山醫院肝癌研究所資料提示，1958～1967年手術切除率為20.3%（24/118）、1968～1977年為27.5%（98/356）、1978～1987年為9.9%（285/715）、1988～1997年為71.5%（1457/2038）；手術死亡率為1958～1967年為16.7%（4/24）、1968～1977年為16.3%（16/98）、1978～1987年為3.2%（9/285）、1988～1997年為1.2%（17/1457），明顯下降[10]。HCC手術切除適應證也較以前有所擴大，周國慶等[11]針對HCC破裂出血者先行填塞、縫扎止血，待患者病情穩定、情況允許時二期手術切除，預后良好。1.2OLT理論上，OLT是HCC治療的最佳選擇，除能完整恢復肝功能外，還能確保去除全部瘤細胞及硬化肝臟中的癌前環境。早期HCC患者應用OLT的療效并不佳，OLT與肝臟部分切除術治療HCC的1、3和5年生存率之比分別為40%:82%、36%:71%和26%:45%[12];另有報道，OLT5年生存率為20%～30%,療效較佳的見于纖維板層型HCC、微小HCC、全肝切除后發現小癌灶者（機會性腫瘤，incidentaloma）[13]。美國現行OLT適應證的選擇多依據加利福尼亞標準及匹茲堡標準進行：單個腫瘤直徑<5cm,數量≤3個且直徑<3cm,無血管侵襲，無肝外轉移等[14];1996年頒布的OLT米蘭標準因各項參考指標易于借助影像學技術獲得并標準化而最為常用，主要內容與美國標準基本一致但臨床應用上略顯嚴格。國內OLT適應證包括各類型的終末期肝硬化，各種原因所致的中晚期肝衰竭，無肝外轉移的原發性肝臟惡性腫瘤，難切除的肝臟良性腫瘤，部分先天性肝膽疾病及代謝障礙疾病等[15]。上海2006年提出了“復旦標準”，即HCC患者為單個腫瘤且腫瘤直徑≤9cm,腫瘤雖多發但數目≤3個且最大腫瘤直徑≤5cm、全部腫瘤直徑總和≤9cm,無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移[16]。但該標準有待多中心、大樣本的臨床驗證。目前OLT的主要困境是肝源不足，等待供肝的時間太長[14]。有報道提議在此期間采用局部壞死療法以遏制腫瘤進展，但這類措施是否有益尚需進一步研究[14,17]。迄今針對部分肝切除與OLT療效進行對比分析的大樣本、隨機、對照性臨床試驗仍較少，但一項涉及120名肝硬化患者（OLT與肝部分切除各60例）的回顧性研究對比分析發現兩組患者生存率差別無統計學意義[18]。另外，HCC患者OLT前是否存在肝硬化對預后的影響差別無統計學意義[4]。活體供肝移植（livingdonorlivertransplantation,LDLT）拓展了供肝源，但除手術給供、受兩者帶來的風險外，其療效尚待進一步評估[19]。最近，Takada等[20]回顧性分析了335例接受成人活體供肝移植（adultalivelivingdonorlivertransplantation,AALDLT）的患者預后情況后對該問題給予了回應：移植類型和經驗程度確實影響到LDLT供體的術后預后，但對受體術后生存預后無影響。Takada還提示供體移植前狀態愈好、愈年輕意味著更好的術后生存期；比較尸源供肝與LDLT后發現，早期HCC患者若等待尸源肝臟超過7個月，LDLT具有優越性。HCC患者行LDLT要特別關注手術指征和移植時機。多數學者主張LDLT指征與尸肝移植相同，但移植時機因肝源的拓寬而縮減了受體的等待時間，易致部分適于全肝移植者轉而行LDLT。目前缺乏確切的LDLT風險與療效評估，預計未來長時間內HCC的治療仍將以手術切除為主，OLT則為有手術禁忌、肝切除后出現肝衰竭時的補充手段。

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　　2.微創治療

　　微創伴隨科技的進步而產生，是外科發展的方向。臨床腹腔鏡、肝動脈栓塞化療術（transcatheterhepaticarterialchemoembolization,TACE）、RA、PEI、微波治療（microwavecoagulationtherapy,MCT）、冷凍術、激光熱消融（laserthermalablation,LTA）等微創療法方興未艾，應用范圍逐漸擴大，療效不斷提高，是手術療法的良好補充。2.1TACEHCC的80%血供來自肝動脈，結扎HCC的供血動脈可使HCC缺氧壞死，而正常肝臟不受影響。在肝動脈結扎（hepaticarteryligation,HAL）基礎上發展起來的TACE是無法切除的HCC田藍天，等。肝細胞癌主體治療手段的現狀及進展57首選療法。臨床上聯合化療藥物經肝動脈導入腫瘤，使瘤細胞短時間內暴露在沖擊性高濃度的化療藥物下死亡，該給藥方式的臨床試驗效果良好[21]。TACE聯合砷劑的肝動脈灌注可使晚期患者1年生存率達61.13%[22-23];陳士新等[24]報道TACE治療中晚期肝癌患者生存期顯著延長；但盧偉等[25]認為TACE中栓塞作用占主導地位，化療藥物起次要作用，選用較小劑量即可取得較佳療效，繼續增加用量并不能提高療效。韋長元等[26]借助介入技術行32P玻璃微球內放射栓塞治療治療晚期HCC21例，效果良好。Shitara等[27]采用可降解淀粉微球對終末期HCC行導管動脈栓塞（DSM-TACE）治療，效果良好，可用于不能行傳統碘化油等藥物的TACE或伴門脈主干癌栓的晚期HCC的治療。TACE是腫瘤局限在患者肝內且不能切除的首選標準方案，主要適應證：HCC不能根治性切除且肝功尚好，無門脈主干完全栓塞；腫瘤體積不大于全肝70%;巨大HCC術前應用使腫瘤縮小以期二期切除者；姑息性控制腫瘤所致疼痛、出血及動靜脈瘺；HCC切除后的預防性治療等[28]。2.2經皮乙醇注射超聲引導下的PEI在HCC介入治療中創傷最小，注入瘤體內的95%乙醇可使腫瘤脫水、蛋白固化及小血管栓塞[1]。研究顯示，PEI治療3年生存率47%～77%,但2年復發率>50%[1]。Daniele等[29]回顧性分析比較了PEI和手術切除治療HCC1、3年生存率分別為91%、82%和65%、63%,小HCC行PEI與手術切除的生存率相近。經皮局部消融治療（percutaneouslocalablativetherapy,PLAT）是PEI的發展，Lau等[30]以局部是否復發、無瘤生存期、整體生存時間為參數回顧了PLAT、PEI及手術治療HCC的效果，發現直徑<5cmHCC的治療效果PLAT好于PEI,患者無瘤長期生存預后與手術相近。一項涉及PLAT與局部肝切除治療小HCC的前瞻性對比研究中，前后兩者1、2、3、4年的整體生存率分別為95.8%、82.1%、71.4%、67.9%和93.3%、82.3%、73.4%、64.0%,相應無瘤生存率為85.9%、69.3%、64.1%、46.4%和86.6%、76.8%、69%、51.6%,差異均無統計學意義，但PLAT在防止HCC發生侵襲轉移方面較手術有優勢[31]。PEI主要適于腫瘤直徑<5cm、尤其<3.0cm、數目≤3個、肝功能處于ChildA、B級及術后復發的HCC;缺點是作用范圍受乙醇彌散能力局限且分布不均，易被瘤組織內的纖維間隔阻擋，需反復多次治療、術后腫瘤殘留、復發率高等。2.3RARA借助射頻治療儀發出的交流電磁波，使腫瘤細胞發生熱凝固性壞死和變性。腫瘤區域的血流量是射頻作用下溫度升高的關鍵，腫瘤大小、位置也影響療效，較大腫瘤應用RA相對困難且復發風險較高。腫瘤直徑<6cm、單發、肝功能低下者（Child-PughB、C級）或腫瘤直徑<3.0cm,數目<3個，腫瘤位于肝臟周邊、難以切除的小HCC等均為B超或CT引導下行RA治療的適應證。李榮等[32]對不能手術的HCC患者行B超引導下的RA治療，證實RA可有效殺傷瘤細胞。陳敏山等[33]應用RA治療小HCC的1、3年生存率可達92.8%、64.5%,效果與手術切除相近。研究發現HCC患者經TACE后，行CT導向下的RA聯合PEI療效優于單純RA,TACE聯合RA的療效優于單純TACE[34-35]。Rossi等[36]報道62例HCC行TACE后再行RA,腫瘤壞死率為90%,1年生存率達87%,提示TACE后適時給予RA是一種良好的序貫組合。步向陽等[37]應用RA治療復發性小HCC,病灶首次消融后完全壞死率為84.21%（16/19）。RA治療后局部復發率高與消融范圍不夠、腫瘤殘留有關[38]。

　　3.其他治療方法

　　應用冷凍術、放射治療、局部化療、基因治療、微波療法及生物治療等方法治療HCC均取得進展。三維適形放射療法的應用使HCC的放療效果大為改善；質子及重離子放療效果良好；重建失活的抑癌基因功能、自殺基因、基因修飾等基因療法及抗血管生成療法成為HCC治療的新熱點，部分新開發的藥物已進入臨床試驗；應用腫瘤產物負載樹突狀細胞制成腫瘤疫苗進行抗HCC治療的策略，效果令人鼓舞[39];HCC的靶向及抗病毒藥物，臨床效果均比較突出。綜合療法包括外科綜合治療和非外科綜合治療。外科綜合治療如肝切除、HAL、藥物泵植入灌注裝置置入（DDS）術、微波、RA、冷凍術等；非外科綜合治療如TACE、PEI、RA、冷凍術、免疫、基因、中醫中藥治療等。多重療法的綜合應用經隨機臨床檢驗效果顯著，可在嚴格適應癥的情況下加以推廣[40]。如何實施使患者獲益最大，需臨床試驗及循證醫學的論證方法涉入該領域進行探討。

　　4.結語

　　盡管HCC診治已取得相當的成就，但問題與挑戰依然存在。隨著科技的發展、研究的深入、技術的進步，HCC的診斷會更早，治療會更及時，效果會更好。以外科為主導整合各種療法的治療模式將發揮更大效益。