延長干擾素治療乙肝能“痊愈”嗎

南方醫院感染內科主任醫師 駱抗先教授

　　‘圈圈’小姐：我03年查出“小三陽”，04年起肝功能開始異常并反復波動，HBV DNA陽性。于07年3月起用派羅欣治療，到用派羅欣70周時表面抗原轉陰，表面抗體陽性（數值12IU/ml），派羅欣70周到77周期間查甲狀腺功能TSH偏高，其中一次FT4偏低，自身免疫抗體中LKM肝腎微粒體抗體2+。取得如此好的療效真的很怕因最后未能鞏固而復發，內心十分想繼用派羅欣。請問駱教授我這種是否屬于干擾素引發自身免疫性疾病，我可以繼用派羅欣嗎？

　　派羅欣療效相對較好，現在用的患者不少。有些患者在治療12個月時，已經達到干擾素的療效三終點（見后），并且發現表面抗原（HBsAg）滴度也已經較低，因而還想延長療程追求“痊愈”。‘圈圈’小姐經派羅欣70周治療已經表面抗原轉陰、表面抗體轉陽，還想繼續用派羅欣來鞏固療效，但甲狀腺功能和自身抗體已有異常改變，問我繼續治療是否安全。以前有些網友也提出過類似的問題，我非常理解患者希望擺脫乙肝的渴望。

　　干擾素治療后表面抗原轉陰是“乙肝痊愈”嗎？能夠追求這樣的好效果嗎？怎樣才能追求得到呢？

　　干擾素治療能夠獲得什么療效？

　　根據干擾素治療可能獲得的療效，當前國內外接受的干擾素療效終點是：①血清HBV DNA降至無活動性復制；②E抗原轉陰；③轉氨酶恢復正常。達到這三條表示治療成功，可以在完成規定的治療周期后結束療程。能獲得全部三條，而且持久穩定的約有半數患者。

　　干擾素治療未能獲得這三條療效的，可以再次干擾素治療，也可以改用核苷類藥治療。

　　如果能穩定的獲得這三條，就是獲得了健康，也沒有了傳染性。

　　療效終點并沒有涉及表面抗原這一指標，主要是由于當前干擾素的抗病毒活性還不夠理想，能清除表面抗原的比例還很低，國際上公布的數據也就是5-11%左右，國內可能還要低些。

　　有些患者并不滿足干擾素的療效三終點，但在近期內可能追求的，暫時還只能獲得這三條。表面抗原消失或者說表面抗原血清學轉換還只能說是在有機會和有條件的情況下合理追求。

　　慢性乙型肝炎治療的目標是什么？

　　慢性乙型肝炎并不是很普通的疾病，難以徹底治好，有的病情很重，可能發生嚴重后果。因而，抗病毒治療的主要目標是：最大限度的抑制病毒復制，延緩和阻止病變進展，防止肝功能失代償、肝硬化和肝癌。

　　在我每天門診的患者中有相當部分是肝硬化，其中個別已經失代償，每個星期幾乎都有肝癌患者求醫；住院的患者中相當多數是這些嚴重的慢性肝病。

　　其實，發生肝硬化和肝癌，極大多數是由于耽誤了治療，耽誤的是抗病毒治療。

　　現在的抗病毒藥物當然很不理想、很不滿意，但嚴重的問題是：當前大多數慢性乙型肝炎患者，還沒有抗病毒治療；在接受抗病毒治療的患者中，還有相當部分并不是規范的治療。

　　能刻意追求表面抗原轉陰嗎？

　　派羅欣的治療效果比普通干擾素有所提高，但表面抗原轉換的還是很少。舉國際臨床試驗的數據：在12個月治療后又經6個月隨訪的542例中剛夠3%，在473名亞裔患者中只有2%。需要說明的是這一效果比實際偏低了，這是因為嚴格的統計方法，凡是中途停藥的都作為無效；當年急于完成試驗，參加的患者中約有三分之一轉氨酶低于100單位、病毒水平高于9次方，這些病人的治療效果當然較差。我們在用派羅欣達到三終點的患者中，大約表面抗原轉陰的近10%，或者在全體用派羅欣治療的患者中約5%，這依然是一個很小的數字。

　　派羅欣經國際范圍的臨床試驗，美國食品和藥物監管局（FDA）批準的療程是12個月。延長療程是否能提高療效，延長療程是否會相應增加不良反應，對于這些重要問題，尚無可靠的結論性數據。當然指南或產品說明書是死的，臨床醫生要根據病人的具體情況進行個體化治療，這其中不僅包括了劑量的調整，還包括了療程的調整，醫生可以根據多指標監測（如E抗原/抗體或S抗原/抗體定量）的情況對于有機會的患者延長療程，當然也可以對療效非常不理想者停藥或更改治療方案。

　　派羅欣分子量大，從體內清除很慢。因在組織中有持續的治療濃度，而獲得了較高療效，但也因此而增加了不良反應。

　　因此，要求清除“小三陽”的病友，需要對延長療程的得和失認真的斟酌，并與您的醫生充分溝通。

　　表面抗原轉陰有多大意義？

　　干擾素治療后表面抗原轉陰，標志在療效三終點的水平又有了進一步提高，對病情的緩解更加穩定，也可認為是相對的“臨床痊愈”，能獲得這一效果的很少數病友，是可喜的意外收獲。

　　然而，慢性HBV感染徹底清除的可能性很小（指把肝細胞內的乙肝cccDNA也清除掉）。

　　表面抗原轉陰，標志肝內病毒很少了；表面抗體轉陽，標志肝內病毒更少了。這表明療效提高到了極致，和E抗原血清轉換的患者相比，表面抗原血清轉換后的患者血液中的HBV DNA水平進一步降低，而cccDNA水平也會有明顯降低。

　　可見表面抗原轉陰那一刻，并不標志病毒完全被清除。在某些情況，譬如免疫虛損（如器官移植后使用免疫抑制劑）、或用化療藥物，表面抗體會慢慢降低而轉陰，表面抗原會慢慢增加而轉陽。近年的國外文獻中，已經有過一些這樣的報告。

　　所以，對于表面抗原轉陰、甚至表面抗體轉陽，只能認為是慢性HBV感染水平已經非常低下的一種狀態，是比三終點更高的療效水平，但并不是感染清除的終極結果。

　　如何合理地追求“表面抗原轉陰”？

　　干擾素治療結束時獲得效應三終點的患者中，有少數還會復發；也有少數只獲得一、二個終點的，也可能在停藥后逐漸完善，國內外都把停藥后1年內的效應算做干擾素的后續效應。強調干擾素的持續效應，就是停藥后1年復查：去掉復發、增加后續效應的結果。

　　其實，有些患者在派羅欣治療結束時表面抗原的滴度已經很低，很有可能在以后的復查中會逐漸轉陰。

　　當然，完成派羅欣療程獲得療效三終點后，如果表面抗原滴度已經很低，在醫生嚴密觀察下適當延長幾個月是合適的。但也只能適可而止，刻意追求不合適，這是為什么呢？

　　干擾素對清除表面抗原的效應很有限，即使延長治療半年，治療中每個月檢查，抗原滴度還可能在低范圍內波動而并不轉陰。此外，抗原檢查只能半定量，低滴度時很難判定延長治療后的效果變化。

　　干擾素的不良反應有個人差異：少數人對派羅欣很能耐受，幾乎沒有任何不適，延長治療比較放心；但多數人經過1年治療，有些消耗，有些心力交瘁；其實干擾素最要害的不良反應是自身免疫（自身免疫病、甲狀腺病、糖尿等），在干擾素長期治療后出現的這種情況，必需十分警惕。

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