丙型肝炎的發病機制和發病原因

　　丙肝常被稱為是“沉默的殺手”。對于丙肝如果不治療，丙肝病毒對肝細胞的破壞將會一直持續。丙肝防治關鍵是“早發現、早檢測、早治療”。

　　(一)丙肝發病原因

　　HCV是經血源性傳播的一類肝炎病毒。1989年美國的Chiron公司應用分子克隆技術率先將(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物學技術發現的第一個人類病毒。HCV屬披膜病毒科，其生物性狀，基因結構與黃病毒、瘟病毒近似。目前已確認HCV為含有脂質外殼的球形顆粒，直徑30～60nm。HCV基因組是一長的正鏈、單股RNA，長約9.5Kb。HCV基因組有一大的編碼3010或3011個氨基酸的多元蛋白的開放閱讀框架(ORF)。編碼的多元蛋白體與黃病毒有明顯的共同結構：含結構蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非結構蛋白(NS1-NS5)。

　　HCV是RNA病毒，較易變異，不同地區的分離株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根據HCV的基因序列差異可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚無統一標準、統一方法。Okamoto將HCV分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個基因型，按其分型，大部分北美、歐洲HCV株屬Ⅰ型。日本主要為Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我國據王宇報道，北方城市以Ⅱ、Ⅲ型為主，南方城市則90%以上為Ⅱ型。

　　(二)丙肝發病機制

　　1、HCV感染的直接致病作用 許多研究顯示HCV感染者肝組織炎癥嚴重程度與其病毒血癥有關。慢性丙型肝炎患者肝組織炎癥嚴重程度與肝細胞內HCV RNA水平的相關性比其與血清HCV RNA水平的相關性更強。使用干擾素治療后，隨血清中HCV RNA含量的減少，其血清中ALT水平也逐漸下降，以上結果提示HCV可能存在直接致病作用。然而，免疫組化研究未能充分證明肝組織HCV抗原的表達與肝病炎癥活動有關。Groff等研究發現，肝細胞HCV抗原的存在并不表示肝細胞內一定存在。HCV顆粒，肝病炎癥活動不一定與肝細胞HCV抗原表達有關，而肝組織炎癥與肝細胞內HCV病毒顆粒的存在相關，也說明HCV具有直接細胞致病作用。HCV的直接致病作用推測可能與HCV在肝細胞內復制，引起肝細胞結構和功能改變，或干擾肝細胞內蛋白合成造成肝細胞變性和壞死有關，HCV無癥狀攜帶狀態的存在，似乎暗示HCV無直接致病作用。但最近報告絕大多數ALT持續正常的“慢性HCV攜帶者”肝組織存在不同程度的病變和炎癥，其肝組織炎癥損傷程度與HCV復制水平有關，說明無癥狀攜帶狀態較少見，并進一步支持HCV具有直接致病作用。

　　2、細胞介導的免疫性損傷可能是HCV致肝臟病變的主要原因 丙型肝炎肝組織病理學的重要特征之一是匯管區淋巴細胞集聚，有時可形成淋巴濾泡，對比研究認為較乙型肝炎明顯，淋巴細胞浸潤無疑與免疫反應有關。一些學者證明慢性丙型肝炎中浸潤的淋巴細胞主要是CD8+胞，其中許多有活動性表位(epitope)，顯示為激活狀態。電鏡下觀察到淋巴細胞與肝細胞密切接觸，提示它對肝細胞的毒性損傷。Mondelli等體外試驗證實慢性非甲非乙型肝炎的細胞毒性T細胞對自體肝細胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎，細胞毒作用主要由T細胞所致。相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效應細胞僅限于非T淋巴細胞。慢性HBV感染中，非T和T淋巴細胞都參與肝細胞損傷作用。HCV特異抗原能激活CD8+和CD56+細胞，提示CD56+細胞在慢性丙型肝炎發病機制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝內T細胞能識別HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多個抗原決定簇，這種識別受HLA-I類限制，也說明Tc細胞在慢性丙型肝炎發病機制中起一定作用。另有研究表明，絕大多數慢性HCV感染者外周血和肝組織內受HLA-Ⅱ類分子限制的CD4+細胞(TH-1細胞)能攻擊HCV特異的免疫抗原決定簇，CD4+細胞對HCV核心抗原的反應與肝臟炎癥活動有關，TH-1細胞在慢性丙型肝炎中起關鍵作用。HCV特異的TH細胞表面抗原決定簇能增強Tc細胞對HCV抗原的特異反應，提示TH細胞能協助和增強Tc細胞攻擊破壞HCV感染的肝細胞。

　　HCV RNA的E1、E2/NS為高變區，在體內很容易發生變異，并可導致HCV感染者肝細胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)決定簇的改變，Tc細胞就會再次識別新出現的抗原決定簇，并攻擊破壞肝細胞，這就是HCV RNA變異率越高，其肝組織炎癥越嚴重的原因。也說明免疫介導機制在慢性HCV感染者肝細胞損傷中起重要作用。

　　3、身免疫HCV感染者常伴有以下特征 ①非特異性免疫障礙，例如混合性冷凝球蛋白血癥、干燥綜合征和甲狀腺炎等；②血清中可檢出非特異性自身抗體，如類風濕因子、抗核抗體和抗平滑肌抗體；③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體(抗C-LKM-1抗體)陽性]可出現抗-HCV陽性；④可出現抗-GOR;⑤肝臟組織學改變與自身免疫性肝病相似，故人們推測HCV感染的發病機制可能有自身免疫因素參與。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的關系，及其致病意義等均有待進一步研究。

　　4、細胞凋亡在丙型肝炎發病機制中的意義 細胞凋亡是由細胞膜表面的Fas抗原所介導、Hiramats等證實Fas抗原在正常肝臟組織內無表達而在HCV感染時，Fas抗原多見于伴活動性病變的肝組織，特別是門匯區周圍。HCV感染者Fas抗原的表達與肝組織壞死及炎癥程度、肝細胞HCV核心抗原的表達密切相關。說明Fas介導的細胞凋亡是HCV感染肝細胞死亡的形式之一。

　　HCV感染的發病機制是復雜的，許多因素及其相互關系尚有待進一步研究和闡明。

　　與其他類型肝炎相比，丙型肝炎具有其特征性病理改變，主要有以下幾點：①匯管區淋巴細胞團狀集聚和Poulsen-Christoffersen型膽管炎(膽管上皮細胞變性，周圍有大量淋巴細胞浸潤)是其重要特征，具診斷價值。②早期病例可見血竇炎性細胞浸潤，但不波及竇周圍的肝細胞是其區別急性乙型肝炎的重要所在。③肝細胞壞死較輕，范圍比較局限，而且出現較晚。④竇周及肝細胞間隙纖維化較乙型肝炎更為明顯，并且出現較早，這可能是更易發展為肝硬化的原因之一。⑤肝細胞脂肪變性多見，脂肪空泡可為大泡性或小泡性。⑥肝細胞嗜酸性變呈片狀，出現于非炎性反應區。