醫用臭氧及其在肝病應用的ABC

南方醫科大學南方醫院感染內科主任醫師 郭亞兵

　　近年來醫用臭氧這個詞不時在人們的眼前閃現，表明其臨床應用在逐漸推廣，全國已有超過200家醫院在應用臭氧治療技術；但另一方面人們（包括醫生）對醫用臭氧的了解卻并不多。廣州南方醫院是全國最早應用醫用臭氧的醫療單位之一，可以說是我國臭氧治療應用的發祥地，在疼痛和椎間盤突出癥的介入治療、慢性肝炎和骨關節炎領域醫用臭氧的應用及研究處于全國領先地位，作為牽頭單位以中國臭氧治療醫師專業委員會（協會）形式，匯集了全國十余個學科領域的數百名“臭味”相投的臭氧治療專家，每年進行學術交流和規范化培訓。臭氧治療以其低成本、低技術門檻、環保、安全、適應證廣，日益被臨床醫生和患者接受，成為非常適合我國國情的適宜醫療技術。本文就醫用臭氧背景知識及其臨床應用方法和特點做一簡要介紹，同時將我們在實踐中的經驗與大家分享。

　　一、何為臭氧？

　　臭氧（ozone,O3）由三個氧原子組成的活性氧分子，又有人稱之為三氧或超氧，作為具有強氧化作用的物質，臭氧在自然界中很快即轉化為氧氣。我們對臭氧并不陌生，大氣中的臭氧層保護著我們地球生物，日常生活中我們利用它殺菌、消毒和除臭。臭氧也是大氣污染監測指標之一，呼吸道吸入臭氧對支氣管和肺有損害。

　　二、何為醫用臭氧？

　　用于臨床治療的臭氧技術我們稱為醫用臭氧(medical ozone)，它是用醫用純氧由濃度可精確調控的臭氧發生器產生，治療應用的醫用臭氧是低濃度臭氧和氧氣的混合氣體。用臭氧治病您可能聽著新鮮。其實，在第一次世界大戰時德國即用臭氧治療創傷感染，直到上個世紀70年代臭氧治療技術日益成熟后，臭氧臨床應用方迅速推廣，臭氧也被稱為二十一世紀的“新藥”（其實是“老藥新用”）。我國臭氧治療臨床推廣應用是近十余年的事，但發展迅猛，已于2008年成立了全國醫師協會組織（中國臭氧治療聯合會，CFOT），同時在南方醫科大學南方醫院建立了全國臭氧規范化治療培訓中心。我國臭氧治療涉及多個臨床學科領域十余種疾病，包括疼痛、椎間盤突出、關節炎、陰道炎、慢性肝炎、糖尿病足及潰瘍、外周和腦血管阻塞性疾病、口腔潰瘍、褥瘡、腫瘤化療輔助治療等，我國醫用臭氧臨床應用研究已走在世界前列。

　　醫用臭氧治療方法分為全身系統方法和局部治療方法。成熟的系統治療方法包括臭氧自血療法和臭氧直腸灌注；局部治療方法包括臭氧局部注射（用于疼痛、椎間盤突出癥、關節炎等治療）、臭氧氣浴（用于潰瘍、褥瘡治療）、臭氧橄欖油涂搽（用于皮膚擦傷、湯燒傷、蚊蟲叮咬）、臭氧水（用于口腔潰瘍、感染瘺道沖洗）。肝病等內科疾病治療主要應用基本自血療法或臭氧直腸灌注療法，或兩者聯合應用。

　　1．臭氧自血療法（自體血回收）：手臂靜脈抽血100ml，置于輸血袋或瓶中，抗凝全血在體外與低濃度醫用臭氧氣體充分混合，然后再進行自體血回輸。為什么要抽血在體外與臭氧混合作用呢？因為氣體不能直接靜脈注射，否則會形成血管內氣栓危險，臭氧在體外與血液混合作用就避免了形成氣栓危險。臭氧自血療法已應用近50年，是項成熟安全的臭氧治療方法之一。

　　2．臭氧直腸灌注療法：細導氣管經肛門插入直腸內（約5~7cm），緩慢注入300ml低濃度（10μg/ml~20μg/ml）醫用臭氧氣體，通過直腸、門靜脈作用于肝臟及全身，用于系統性疾病治療。該方法也可局部治療潰瘍性結（直）腸炎。

　　三、醫用臭氧為什么能治病呢？

　　醫用臭氧的臨床應用發展要歸功于在臭氧基礎研究方面的重大突破。德國和意大利科學家在臭氧藥效學基礎研究方面做了大量工作。主要有以下三個方面發現：

　　1.對紅細胞作用：能激活紅細胞代謝，增加紅細胞內2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG），該分子與氧分子競爭結合血紅蛋白上的氧分子結合位點，使紅細胞能在缺氧環境下容易釋放攜帶的氧氣，有改善微循環作用。利用該原理，臭氧用于血管梗塞性疾病治療。

　　2.激活抗氧化酶和清除自由基作用：我們生活在氧氣環境中，體內時刻產生大量的有毒超氧化物自由基，我們能生存下來是因為我們體內有一套強大的抗氧化、抗自由基機制,例如抗氧化酶系統，我們熟悉的SOD（超氧化物岐化酶）、過氧化氫酶、谷胱甘肽超氧化物酶等等，能使體內產生的超氧自由基轉化為無毒的穩定分子。動物實驗證明，低濃度臭氧反復刺激機體（1~2周），能激活心、肝、腎等器官組織細胞內的抗氧化酶，如同抗氧化“疫苗”作用一樣起到“以毒攻毒”作用。這一作用也有助于清除慢性炎癥過程中形成的自由基損傷，由此可用于治療慢性關節炎癥和血管炎癥、祛老年斑，以及抗缺血再灌注損傷。動物實驗證實臭氧也能預防四氯化碳所致的藥物性肝炎肝損傷作用。

　　3.調節免疫作用： Bocci等經過十余年研究，發現了臭氧具有免疫激活和調節作用。臭氧作用全血，可誘導產生眾多細胞因子，包括干擾素（IFN-β、γ）、白細胞介素（IL-1b、2、4、6、8、10）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等。我們已知部分細胞因子的生物作用，如α、β干擾素具有抗病毒活性；IL-2和TNF-α具有調節免疫作用；IL-10具有抑制超強免疫作用。利用臭氧這一非特異性免疫調節作用，臨床醫生將臭氧用于抗病毒及治療類風濕性關節炎等自身免疫性疾病實踐。

　　臭氧還有些作用機制不明，例如臭氧止痛作用、加速組織傷口愈合作用、輔助降血脂和血糖作用等等臨床現象尚無法解釋，需要進一步研究探尋發現。我猜想也正是因為醫用臭氧臨床表現上的“神奇”與“神秘”，才使得眾多臨床醫生為之癡迷。

　　四、醫用臭氧能治療慢性乙肝嗎？

　　慢性乙肝治療強調抗病毒治療，包括免疫調節治療的α干擾素和直接抑制病毒復制生長的口服抗病毒藥物（核苷類似物）。α干擾素皮下注射，療程6~12個月，抗病毒療效30%~40%，少部分（5%~10%）可以表面抗原轉陰，但因干擾素有較多副作用和禁忌證限制，應用受限?？诜共《舅幬锟裳杆僦苯右种撇《緩椭粕L，口服方便，副作用少，能夠彌補干擾素之不足而廣為應用。但口服抗病毒藥物屬于長療程維持治療（無固定療程，至少需2年以上），療程過短停藥后復發率高，而長期應用部分藥物易誘發病毒耐藥。因此，當前抗乙肝病毒治療還遠遠不能夠滿足我國慢性乙肝患者的現狀和需求。尋找療程短、副作用少、效價比高的新的乙肝治療藥物或優化治療方法的探索努力一直未停止，醫用臭氧治療慢性乙肝的探索也起因于此。

　　自2003年開始，國內多家醫院開展了臭氧治療乙肝的臨床研究，2005年7月初在廣州召開了首屆全國免疫臭氧治療肝炎研討會，綜合會上報告的資料和近年來的相關報道，單用醫用臭氧（自血療法，或聯合臭氧直腸灌注，每周3次）3個月療程治療慢性乙肝患者，抑制病毒學療效(病毒學應答)30%左右，HBeAg轉陰率25%~31%，轉氨酶（ALT）回復正常30%~40%，副作用少，安全性高，有助改善疲乏等癥狀。目前在廣州、深圳、上海三家醫院組織進行的臭氧治療慢性乙肝的隨機、對照、多中心臨床試驗結果初步分析也證實了以上療效和高安全性特點。臭氧治療的缺點在于臭氧不能帶回家用，須到有臭氧治療儀的醫院門診做，需每周多次做，顯得不太方便。

　　醫用臭氧治療病毒性肝炎是利用臭氧的免疫調節作用和改善微循環、誘導激活抗氧化酶作用，前者具有抗病毒作用，后者具有減輕炎癥“保肝”作用。因此，臭氧治療肝炎是多靶點作用，臨床應用能與傳統的干擾素、核苷類似物互補。即使臭氧抗病毒療效并不優于傳統藥物，也可以作為補充療法，發揮其療程短和應用安全特點，彌補傳統藥物的不足。例如，對迫切希望盡早妊娠的年青女患者，希望接受短療程少副作用的治療方法；對不愿接受傳統藥物治療者；對不能應用傳統藥物治療者（如脾功能亢進血小板低的丙肝患者）或傳統治療失敗者，等等。也可以設計與核苷類似物聯合或序貫治療方法來減少停藥復發問題、提高HBeAg轉換率縮短療程，達到不同治療方法的互補增效作用。因此，醫用臭氧在肝炎領域應用前景誘人，尚需臨床專家們進一步努力。

　　五、醫用臭氧在其他肝病還有哪些應用

　　醫用臭氧直腸灌注預防藥物性肝炎值得重視。我國是肝病大國（近1/3國民有肝病，包括病毒性肝炎、脂肪肝等），在有肝病基礎上用藥（免疫抑制劑、抗排斥藥、化療藥）以及飲酒，藥物肝臟代謝產生的中間產物（多數為自由基）容易引發藥物性肝炎或肝損傷（風險是正常人的10~20倍）。當前無預防藥物性肝炎的良方。前面我們談到臭氧反復刺激機體可以誘導激活組織細胞內抗氧化酶，增強器官抵抗自由基能力的機制，利用該機制，就有可能達到預防藥物性肝炎目的。動物實驗表明，每日1次連續10~15天直腸灌注醫用臭氧，就可實現減輕肝臟毒藥（CCl4）的肝損傷作用。因此，在抗結核或抗腫瘤化療前或同時，預防性應用臭氧直腸灌注2周（無創無痛簡單易行），有可能減少藥物性肝炎發生。

　　當前也有醫生在嘗試應用臭氧治療脂肪肝、自身免疫性肝病。

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