兩類核苷類藥都發(fā)生耐藥，怎么辦？

南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　核苷類藥只有兩大類：核苷類（賀普丁、素比伏）和核苷酸類（賀維力、代丁、名正都是阿德福韋，以后還有尚未上市的替諾福韋），同一類藥中的一種耐藥了，再用其他的藥就會(huì)交叉耐藥。賀普丁和賀維力各自代表一類藥，現(xiàn)在，新浪網(wǎng)友先生說(shuō)：“賀普丁耐藥后換賀維力再次耐藥”，他對(duì)兩類藥都耐藥了，就會(huì)對(duì)所有的核苷類藥都有不同程度的交叉耐藥，再用什么藥效果都不好，這就陷入了困境，怎么辦？

　　所有核苷類藥長(zhǎng)期使用，如不注意遲早都可能耐藥，必需謹(jǐn)慎防止。我有一篇博文《賀普丁發(fā)生耐藥有什么危害》，談到核苷類藥發(fā)生耐藥的一些問(wèn)題，希望用核苷類藥的網(wǎng)友們能仔細(xì)讀一讀。我國(guó)現(xiàn)在有幾十萬(wàn)人在服用核苷類藥，賀普丁耐藥的可能不少于10萬(wàn)，但至今讀過(guò)此文的不到2千人，不知同類網(wǎng)站的讀者是否較多。科普工作不易，我老矣，力不從心，奈何？

　　病友先生為什么用2種藥都先后耐藥了？

　　發(fā)生耐藥有本人難以克服的因素，諸如遺傳、免疫和病毒方面的因素；但許多人是使用不當(dāng)所致。下面，我把可能發(fā)生耐藥、但能夠克服的原因梳理一遍：

　　一、藥物選擇不當(dāng)：如血清病毒水平很高，卻用一種抗病毒作用較弱的藥物，長(zhǎng)期治療未能充分抑制病毒復(fù)制，病毒在持續(xù)復(fù)制中受藥物的壓力而發(fā)生耐藥變異；還有，過(guò)去用賀普丁耐藥了，如改用素比伏就錯(cuò)了，因?yàn)樗乇确c賀普丁會(huì)交叉耐藥。

　　二、長(zhǎng)期服用單藥：如用賀普丁6個(gè)月血清HBV DNA仍有5次方，12個(gè)月仍可檢出病毒，療效不好也不換藥，慢慢就會(huì)發(fā)生耐藥。

　　三、未能定期檢查：服用核苷類藥一般應(yīng)該每3個(gè)月檢查HBV DNA和肝功能，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理，但有人1年也不檢查，其實(shí)病毒早就反彈了，一直等到肝炎復(fù)發(fā)加重才知道。

　　四、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題未正確處理：核苷類藥對(duì)絕大多數(shù)人都有效，而且反應(yīng)相近，一般服藥3～4個(gè)月多數(shù)人肝功能復(fù)常，血清病毒水平能降低1～2次方；阿德福韋6～8個(gè)月也能達(dá)到這樣。但有的人不順應(yīng)，這一時(shí)間沒(méi)有達(dá)到這一效果，就應(yīng)該改變方案，如繼續(xù)治療，就很有可能會(huì)發(fā)生耐藥。

　　五、個(gè)人服用不當(dāng)：因?yàn)榉眠@類藥物很方便、很安全，有些人像用止痛片或胃病藥一樣，隨意停停用用，血清轉(zhuǎn)氨酶升高了就用，正常了就停；這類藥每天吃一片，但有人覺(jué)得病已好了，自己“創(chuàng)造”服法，2天或3天一片。這樣不規(guī)范的用藥很少有不出問(wèn)題的，過(guò)去曾經(jīng)有過(guò)不少教訓(xùn)。

　　如果病友先生沒(méi)有上述原因，那可能是遺傳、免疫和病毒方面的因素，是應(yīng)該由醫(yī)生來(lái)考慮的問(wèn)題，我就不在此說(shuō)了。

　　兩類核苷類藥都耐藥了，怎么辦？

　　比較困難，找我看病的有不少此類病人，有時(shí)我也一籌莫展。以后新的核苷類藥不斷上市，可能耐藥譜會(huì)更復(fù)雜。迫切需要建立能在臨床應(yīng)用的試驗(yàn)方法，能檢出耐藥變異的特定位點(diǎn)，在“夾縫”中求生存，考慮尚不耐藥的藥物。

　　當(dāng)前，還只有3種可能挽救的方案：

　　一、如果HBV DNA還只有5次方或低于5次方，可以試用賀普丁和賀維力聯(lián)合治療。許多人實(shí)際是同時(shí)存在2種病毒株：一種只對(duì)賀普丁耐藥；另一種只對(duì)賀維力耐藥。如果這樣，賀普丁對(duì)耐賀維力的毒株有效；而賀維力對(duì)耐賀普丁也有效，3個(gè)月治療HBV DNA應(yīng)該能降低1次方。

　　二、如果HBV DNA已有6次方或高于6次方，以用博路定較好。因?yàn)椴┞范ㄅc賀普丁有部分交叉耐藥，按規(guī)定需服2片，一天服2片也只有1、8的作用強(qiáng)度，但費(fèi)用太高，許多人難以承受。可先每天1片試用3個(gè)月，大約一半病人有效。

　　三、如果肝炎已經(jīng)復(fù)發(fā)（即血清轉(zhuǎn)氨酶已經(jīng)升高），可以改用干擾素。不要馬上停賀普丁或賀維力，干擾素治療3個(gè)月后再停核苷類藥。肝硬化的病人要密切觀察（每個(gè)月查肝功），因?yàn)轳R上停用核苷類藥，病情可能會(huì)急性加劇，而干擾素可能會(huì)過(guò)度激發(fā)免疫，兩者重疊，豈不“火上加油”。

　　怎樣預(yù)防耐藥變異？

　　按你的血清HBV DNA水平選擇用藥：如果病毒水平很高，應(yīng)該用作用強(qiáng)的藥（如博路定、素比伏）；病毒水平不太高，也可用便宜點(diǎn)的藥（賀普丁）。希望在6個(gè)月、再不濟(jì)也要在12個(gè)月內(nèi)，把病毒數(shù)量降低到檢不出的水平，病毒復(fù)制頻率降低了，耐藥變異的機(jī)率會(huì)很低。賀普丁的耐藥變異率12個(gè)月約20%，必需在9個(gè)月內(nèi)把病毒降到檢不出的水平，不然要盡快換藥；用核苷類藥初治的病人，賀維力12個(gè)月內(nèi)不會(huì)耐藥，只要求在12個(gè)月內(nèi)把病毒降低到3次方以下。

　　同時(shí)用核苷和核苷酸（如賀普丁和賀維力）2種藥物聯(lián)合治療，可以顯著延遲耐藥的發(fā)生，一般3～4年內(nèi)不會(huì)耐藥。現(xiàn)在上市的只有4種核苷類藥，請(qǐng)不要隨意試用其他聯(lián)合方案。

　　千萬(wàn)避免一種種耐藥，一種種換藥，最后就沒(méi)有藥可換了。一種藥物耐藥后必需換一種不會(huì)交叉耐藥的藥物，如核苷類只能換用核苷酸類，最好在尚未產(chǎn)生耐藥之前就更換。

　　必須在醫(yī)生指導(dǎo)下，按規(guī)定的劑量服藥，要定期檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)基因耐藥（最遲在已有病毒反彈的時(shí)候）要及時(shí)換藥，等到肝炎復(fù)發(fā)再處理就晚了。

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